合成大麻二酚组合物和用于制备其的方法技术

本文涉及用于制备大麻二酚的方法的实施方式。本文还公开了包含大麻二酚和一种或多种GRAS组分的组合物的实施方式。本文所述方法和组合物的实施方式解决了与制备和/或分离大麻二酚有关的常规方法的缺点。

Synthesis of cannabinol composition and method for preparation thereof

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】合成大麻二酚组合物和用于制备其的方法相关申请的交叉引用本申请要求2017年9月1日提交的美国临时申请62/553,739的较早提交日期的权益，其通过引用纳入本文。
本文公开了合成大麻二酚制剂和用于制备其的方法的实施方式。
技术介绍
大麻二酚是一种大麻素，具有治疗性质和医学益处、以及对细胞和组织的保护性质，使其用于药物、化妆品和其它领域。大麻二酚已被证明可有效控制癫痫发作、控制疼痛、治疗炎症和滋养/保护敏感肌肤。通常，大麻二酚并未呈现出由四氢大麻酚所表现出的精神活性。由于大麻二酚在各种不同的应用中都显示出实用性，因此需要生产大量的该化合物。用于生产大麻二酚的常规方法包括将其从天然来源(例如农业大麻或大麻植物)中分离出来。然而，这些方法通常导致伴随存在不希望的杂质，例如植物从土壤中吸收的毒素和重金属。大麻二酚也可以以合成方式生产；然而，当前的合成方法利用了会引入不希望的杂质的试剂和/或纯化组分，这些杂质会抑制在食品/药品法规下销售大麻二酚的能力。在本领域中需要一种用于合成制备大麻二酚的方法，该方法产生了不含有害和/或不希望的杂质的基本纯的产物。
技术实现思路
本文公开了用于制备基本纯的大麻二酚的方法的实施方式。在一些实施方式中，所述方法可以包括：形成粗制大麻二酚并进行一个或多个其他步骤，例如碱性水溶液洗涤(aqueousalkalinewash)过程、或络合过程、或结晶过程、或这些过程的任意组合。本文还公开了包含大麻二酚的络合物的实施方式，例如，包含大麻二酚和胺化合物的不溶性络合物，例如DABCO、咖啡因(或1,3,7-三甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮)、烟酰胺、异烟酰胺、1,10-菲咯啉。本文还公开了一种组合物，其包含大麻二酚和含萜烯组分。在一些实施方式中，含萜烯组分可以是GRAS组分。从参考附图进行的以下详细描述，本公开的前述和其它目的、特征和优点将变得更加明显。详述I.术语概述提供以下术语说明，以更好地描述本专利技术，并且指导本领域普通技术人员实践本公开。如本文所用，除非上下文另外明确指出，“包括”是指“包含”，并且单数形式的“一个”或“一种”或“该”包括复数形式。除非上下文另外明确指出，否则术语“或”是指所述替代元件的单个元件或两个或更多个元件的组合。尽管为了方便呈现以特定的先后顺序描述了一些所公开方法的步骤，但是应理解，除非以下列出的特定语言要求特定排序，该描述方式包括重排。例如，在某些情况下，依次描述的步骤可能会重排或同时进行。另外，说明书有时使用术语如“产生”和“提供”来描述所公开的方法。这些术语是对实施实际步骤的高级抽象。对应于这些术语的实际步骤将根据特定实施方式而变化，并且本领域的普通技术人员可以容易地辨别。除非另有说明，本文所用的所有科技术语与本公开所属领域普通技术人员所理解的通常含义相同。虽然在本公开的实施或测试中可以采用类似于或等同于本文所述的那些方法和化合物，但下文描述了合适的方法和化合物。除非另有说明，否则化合物、方法和实施例都仅是说明性的，并不意在构成限制。根据下文详述和权利要求，本公开的其他特征是显而易见的。除非另有说明，否则本说明书或权利要求书所用的表示组分、分子量、百分比、温度、时间等的量的所有数值应理解为均被术语“约”修饰。相应地，除非另外明确或暗示地说明，否则所阐述的数值参数是近似值，其可以取决于本领域普通技术人员所理解的标准测试条件/方法下寻求的所需性质和/或检测极限。除非使用单词“约”，否则当将实施方式与所讨论的现有技术直接且明确地区分开时，实施方式编号不是近似的。此外，并非本文叙述的所有替代方案都是等同的。本文公开的化合物实施方式可以包含一个或多个不对称元素，例如立体异构中心、立体异构轴等，例如，不对称碳原子，从而化学偶联物可以以不同立体异构形式存在。这些化合物的实施方式可以是例如外消旋体或光学活性形式的。对于具有两个或更多个不对称元素的化合物实施方式，这些化合物实施方式可以另外是非对映异构体的混合物。对于具有不对称中心的化合物实施方式，除非上下文另有明确说明或提供了排除异构体的明确陈述，否则所有纯形式的旋光异构体及其混合物均包括于相应通式中。在这些情况下，通过本领域普通技术人员已知的方法，例如不对称合成、由光学纯前体合成、或通过外消旋体拆分(resolutionoftheracemate)，可以获得单一对映异构体，即光学活性形式。外消旋体的拆分也可以通过例如常规方法来完成，例如在拆分剂存在下结晶或使用例如手性HPLC柱的色谱法。本文考虑了无论用哪种方法获得的所有异构形式。活性剂的所有形式(例如，溶剂化物、旋光异构体、对映异构体形式、多晶型物、游离化合物和盐)可以单独使用或组合使用。本文所用的立体化学的定义和惯例通常遵循S.P.Parker编的《麦格劳-希尔化学术语词典》(McGraw-HillDictionaryofChemicalTerms)(1984)，麦格劳-希尔图书公司(McGraw-HillBookCompany)，纽约；以及Eliel,E.和Wilen,S.的《有机化合物的立体化学》(StereochemistryofOrganicCompounds)(1994年)，约翰威立出版有限公司(JohnWiley&Sons,Inc.)，纽约。许多有机化合物以光学活性形式存在，即，其具有使平面偏振光的平面旋转的能力。在描述光学活性化合物时，前缀(+/-)D和L或R和S用于表示分子围绕其手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于表示该化合物使平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示该化合物是左旋的。前缀(+)或d的化合物是右旋的。为了便于回顾本公开的各种实施方式，提供了特定术语和缩写的以下解释：胺化合物：如本文所用，该术语是指能够与大麻二酚形成络合物的胺化合物。在特定公开的实施方式中，胺化合物可具有满足式NRaRbRc的结构，其中Ra、Rb和Rc各自独立地选自氢、脂族、芳基、杂脂族、杂芳基或其任何组合。在一些实施方式中，Ra和Rb(和/或Rc)可以结合在一起并与其所键合的氮原子形成杂环，其中所述杂环还可以包含一个或多个杂原子。在另外的实施方式中，胺化合物可包括具有至少一个吡啶环的化合物，包括但不限于烟酰胺、异烟酰胺和1,10-菲咯啉。大麻二酚降解产物：由大麻二酚的化学和/或热降解形成的产物。这样的产物的例子包括但不限于Δ9-四氢大麻酚；Δ8-四氢大麻酚；大麻二酚的二聚体或三聚体(其中，二聚体或三聚体是通过两个大麻二酚分子的两个烯烃之间的碳键形成或通过大麻二酚分子的羟基与另一个大麻二酚分子的碳原子之间的碳-氧键形成)；通过在原料(例如橄榄烯醇(olivetol)分子和两个或更多个薄荷二烯醇(menthadienol)分子)之间形成碳-碳键而形成的产物；位置异构(regioisomeric)和/或立体异构副产物；以及上述任何产物的氧化降解物。化学降解可能是由于大麻二酚暴露于能够降解大麻二酚的酸性环境(例如，pH值小于4(例如1-4、或1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种组合物，其包含：/n大麻二酚；和/n含萜烯组分。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170901 US 62/553,7391.一种组合物，其包含：
大麻二酚；和
含萜烯组分。


2.如权利要求1所述的组合物，其中，所述含萜烯组分是GRAS组分。


3.如权利要求1或2所述的组合物，其中，所述含萜烯组分包括甜橙萜烯、或瓦伦烯、或裂马兜铃烯、或柠檬烯或其任意组合。


4.如权利要求3所述的组合物，其中，柠檬烯是D-柠檬烯。


5.如权利要求1-4中任一项所述的组合物，所述组合物还包含一种或多种GRAS溶剂。


6.如权利要求5所述的组合物，其中，所述一种或多种GRAS溶剂是丙二醇、或水、或甘油、或乙醇、或其任意组合。


7.如权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中，大麻二酚的存在量范围为大于50％至小于100％。


8.如权利要求1-7中任一项所述的组合物，其中，所述组合物不含大麻二酚降解产物。


9.如权利要求8所述的组合物，其中，大麻二酚降解产物包括Δ9-四氢大麻酚；Δ8-四氢大麻酚；大麻二酚的二聚体或三聚体；通过在橄榄烯醇分子和两个或更多个薄荷二烯醇分子之间形成碳-碳键而形成的产物；位置异构产物；立体异构副产物；和氧化降解产物。


10.一种合成大麻二酚组合物，其包含：
大麻二酚；和
和D-柠檬烯，前提是该组合物不含非GRAS组分、除大麻二酚之外的大麻素、Δ9-四氢大麻酚；Δ8-四氢大麻酚；大麻二酚的二聚体或三聚体；通过在橄榄烯醇分子和两个或更多个薄荷二烯醇分子之间形成碳-碳键而形成的产物；或其它大麻二酚降解产物。


11.一种组合物，由大麻二酚和一种或多种GRAS组分组成。


12.一种方法，所述方法包括：
使(+)-薄荷二烯醇和橄榄烯醇与路易斯酸催化剂混合以形成第一反应混合物；
使第一反应混合物暴露于含萜烯组分以形成第二反应混合物；
使第二反应混合物暴露于水以形成有机相和水相；和
使有机相与水相分离。


13.如权利要求12所述的方法，其中，路易斯酸催化剂是Zn(OTf)2或Sc(OTf)3。


14.如权利要求12或13所述的方法，其中，含萜烯组分是橙油、甜橙萜烯、柠檬烯或其任意组合。


15.如权利要求12-14中任一项所述的方法，其中，使(+)-薄荷二烯醇和橄榄烯醇混合在一起，然后添加路易斯酸催化剂。


16.如权利要求12-14中任一项所述的方法，其中，使橄榄烯醇和路易斯酸催化剂混合在一起，然后添加(+)-薄荷二烯醇。


17.如权利要求12-16中任一项所述的方法，其中，用稀释溶剂稀释橄榄烯醇和/或(+)-薄荷二烯醇，随后合并橄榄烯醇和(+)-薄荷二烯醇。


18.如权利要求17所述的方法，其中，稀释溶剂选自脂族溶剂、芳族溶剂或卤化溶剂；任选地，(i)脂族溶剂是庚烷、己烷、戊烷、环己烷、庚烷、己烷或其任意和所有组合和/或异构体；(ii)芳族溶剂是苯、甲苯、乙苯、二甲苯、或其任意和所有组合；并且(iii)卤化溶剂是1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烯、1,1-二氯乙烷、1,1-二氯乙烯、氯苯或其任意和所有组合。


19.如权利要求12-18中任一项所述的方法，其中，所述方法还可以包括：实施碱性水溶液洗涤过程、或络合过程、或结晶过程、或这些过程的任意组合。


20.如权利要求19所述的方法，其中，碱性水溶液洗涤过程包括：
使权利要求12所述的有机相暴露于碱性水溶液；
使有机相与碱性水溶液混合；以及
对有机相进行过滤以提供澄清溶液。


21.如权利要求19或20所述的方法，其中，络合过程包括：
使权利要求12所述的有机相或权利要求20所述的澄清溶液与胺化合物混合一段时间，所述一段时间足以产生不溶性络合...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·本西文加，M·弗斯特，P·赫利顿，P·杰斯，S·辛格，T·赞恩，
申请(专利权)人：普优峰全球股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US