基于双硫仑结构的衍生物广谱抗肿瘤药物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了基于双硫仑结构的衍生物广谱抗肿瘤药物及其制备方法。本发明专利技术提供了由结构式I至结构式IX所示的化合物及其制备方法，以及上述化合物在制备治疗肿瘤药物方面的用途。

Broad spectrum antitumor drugs based on disulfiram structure and their preparation methods

【技术实现步骤摘要】
基于双硫仑结构的衍生物广谱抗肿瘤药物及其制备方法
本专利技术涉及基于双硫仑(代谢产物)结构衍生物广谱抗肿瘤药物及其制备方法
技术介绍
双硫仑是一种有六十多年历史的戒酒药，酒精成瘾者用药后少量饮酒会立即出现双硫仑反应，而达到戒酒的目的。1977年Lewison首次报道双硫仑具有潜在的抑制肿瘤想细胞的作用：一位乳腺癌伴多发转移的女性患者，在给予双硫仑治疗酒精依赖症的10年间竟然发生肿瘤消退。之后一系列药物分析发现，双硫仑在人类癌症细胞系中有细胞毒性作用，作用范围包括急性和慢性淋巴细胞白血病，淋巴瘤，乳腺癌，结直肠癌，非小细胞肺癌，卵巢癌和肾癌。2017年12月《自然》报道Skrott等人文章，该文对丹麦24万癌症患者流行病调查，筛选出服用双硫仑的3000名患者，其中1177患者继续服用的患者死亡率降低了34％。该文证明：双硫仑代谢产物DDTC与铜离子形成含铜复合物CuET，CuET能靶向核蛋白定位因子-4(NPL4)，与之结合并诱导聚集，抑制p97-NPL4信号通路，该通路支持肿瘤生长。显然，双硫仑可能是一种广谱抗肿瘤作用的小分子药物。从目本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一类化合物，所述化合物选自：/n结构式为I的化合物；/n

【技术特征摘要】
1.一类化合物，所述化合物选自：
结构式为I的化合物；



结构式为II的化合物；



结构式为III的化合物；



结构式为IV的化合物；



结构式为V的化合物；






结构式为VI的化合物。





2.如权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于：
(1)结构式为I的化合物，制备方法如下：
将N-羟乙基乙胺17.8g即0.2mol溶于100mL氯仿中，冰浴下依次加入二硫化碳6.0mL即0.1mol和碘12.7g即0.05mol；3小时后将反应液用水洗两次，有机相加无水硫酸钠干燥后蒸去溶剂，剩余物经柱层析纯化得到双羟基双硫仑；



(2)结构式为II的化合物，制备方法如下：
将双羟基双硫仑13.6g即41.4mmol和吡啶6.68mL即82.8mmol溶于414mL的二氯甲烷中，冰浴下缓慢滴加对甲苯磺酰氯9.4g即49.5mmol的二氯甲烷溶液40mL；室温2天后加入二氯甲烷稀释，并水洗2次；有机相依次用盐酸、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥；浓缩后柱层析得到单保护的双羟基双硫仑；



(3)结构式为III的化合物，制备方法如下：
将单保护的双羟基双硫仑14.5g即30mmol溶于干燥的DMF310mL中，加入硼氢化钠5.88g即165mmol，室温搅拌2小时后缓慢滴入饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取2次，合并有机相并加饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得到单羟基双硫仑；



(4)结构式为IV的化合物，制备方法如下：
将单羟基双硫仑8.8g即28.4mmol溶于200mL二氯甲烷中，加入Dess-Martin高碘烷15g即35.6mmol，室温搅拌1小时；依次加入5％亚硫酸钠和饱和碳酸氢钠淬灭，剧烈搅拌1小时后分出有机相并依次用饱和碳酸氢钠、水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得到双硫仑甲醛；



(5)结构式为V的化合物，制备方法如下；
将双硫仑甲醛6.54g即21.06mmol溶于100mL由四氢呋喃∶叔丁醇∶异戊烯按1∶1∶1.3比例混合的溶剂中，置于冰水浴中，缓慢加入亚氯酸钠15g即165.6mmol和一...

【专利技术属性】
技术研发人员：章余妹，杜剑平，
申请(专利权)人：杜剑平，
类型：发明
国别省市：安徽;34