一种（R）-4-丙基-二氢呋喃-2-酮及其制备中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种(R)‑4‑丙基‑二氢呋喃‑2‑酮及其制备中间体的制备方法，该中间体制备包括下述步骤：(1)化合物I在酸或碱存在下，经水解反应得到化合物II或其盐；(2)化合物II或其盐，和还原剂经还原反应得到化合物III，即可。本发明专利技术的制备路线避免了现有路线中易燃易爆的反应试剂的使用，改用工业上廉价、易得的试剂，成本更低且更符合安全生产的要求，并且，在反应过程及后处理操作上，利用化合物本身的酸碱性质，采用调节体系酸碱度的方式，可以实现中间体的提纯和分离，避免了重结晶，过滤等繁琐的操作方式，简化了操作，适合工业化大生产。

A preparation method of (R) - 4-propyl-dihydrofuran-2-one and its intermediate

【技术实现步骤摘要】
一种(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮及其制备中间体的制备方法
本专利技术涉及有机合成领域，尤其涉及一种(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮及其制备中间体的制备方法。
技术介绍
布瓦西坦(Brivaracetam)，化学名(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基-1-吡咯烷基]丁酰胺，其结构式如下：布瓦西坦是由比利时制药公司UCB开发的新一代抗癫痫药物，结构上与左乙拉西坦相似，与左乙拉西坦相比，布瓦西坦具有与配体的结合能力更强，生物利用度更高等优点，其良好的临床疗效表明其有望成为继左乙拉西坦之后，抗癫痫领域的又一重磅药物。目前布瓦西坦的制备方法很多，其中(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮是合成布瓦西坦的重要中间体，其结构式如下：BenoitM.(J.Med.Chem.2004,47,530-549)报道了(5H)-呋喃酮与丙基溴化镁反应得到-4-丙基-二氢呋喃-2-酮，然后进一步合成布瓦西坦的反应路线，但该条合成路线生成的是消旋体，最终产物需要进行手性制备分离，成本比较高。<br>CN10564本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物III的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：/n

【技术特征摘要】
1.一种化合物III的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：



(1)化合物I在酸或碱存在下，经水解反应得到化合物II或其盐；
(2)化合物II或其盐，和还原剂经还原反应得到化合物III，即可；
其中，R0为C1-C6的烷基、芳基或芳甲基；R1为-Ph、-Bn或-CH(CH3)2。


2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的酸为盐酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸和冰醋酸中的一种或多种；所述的碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钙，氢氧化镁，碳酸钙，碳酸镁，氢氧化钡、氢氧化锶、氢氧化铝、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、乙二胺、哌啶和DBU中的一种或多种。


3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述化合物I与所述酸的摩尔比为1:0.05～1:3；所述化合物I与所述碱的摩尔比为1:0.05～1:3。


4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物I由下述方法制得：



①正戊酸和化合物A经缩合反应得到化合物B；
②在碱存在下，化合物B与化合物D进行烷基化反应，即得化合物I。


5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤①中，正戊酸与三乙胺的摩尔比为1:0.5～1:5；正戊酸与特戊酰氯的摩尔比为1:0.5～1:2；所述缩合反应的温度为-10～50℃；所述缩合反应的溶剂为四氢呋喃和/或甲苯；
和/或，步骤②中，所述化合物B和化合物D的摩尔比为1:1～1:3；所述碱为二(三甲基硅基)氨基钠；所述烷基化反应的反应温度为-80～30℃。
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【专利技术属性】
技术研发人员：朱建荣，沈宇飞，任小娟，彭春勇，唐飞宇，侯建，
申请(专利权)人：浙江京新药业股份有限公司，上海京新生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33