一种3-氧代-异色满-4-酮衍生物及其合成方法技术

本发明专利技术公开了一种3‑氧代‑异色满‑4‑酮衍生物及其合成方法，其中3‑氧代‑异色满‑4‑酮衍生物的结构通式为：

A 3-oxo-heterochroman-4-one derivative and its synthesis

【技术实现步骤摘要】
一种3-氧代-异色满-4-酮衍生物及其合成方法
本专利技术属于有机化学领域，具体涉及一种3-氧代-异色满-4-酮衍生物及其合成方法。
技术介绍
3-氧-异色满-4-酮骨架是许多天然产物及药物活性分子的重要组成部分。例如，化合物terreinol，是从巴西菌株A.terreus中分离得到的代谢产物，其具有新颖的二氧螺环结构(TetrahedronLett.2004,45,53-55)；eleganketalA是近来从海洋微生物SpicariaelegansKLA03中分离出来的多氧代螺环异色满酮化合物，其全甲基化衍生物具有良好的抗禽流感活性(J.Nat.Prod.2014,77,1718-1723)；penicisochromanK,是从内生真菌Penicilliumsp.BCC18034分离得到的3-羟基-异色满-4-酮(PhytochemistryLetters2014,10,13-18)。这类化合物均具有良好的药理特性，比如抗氧化性、抗肿瘤、抗菌活性等。然而，这类具有重要生物活性的3-氧代-异色满-4-酮类化合物的合成方法较少(Tetrahedron2005,61,11882-11886；博士论文，抗球虫药常山酮的全合成及3H-spiro[isobenzofuran-1,3’-isochroman]骨架构筑研究，王亮，2017)。此外，异色满类化合物的1位，在氧化条件下，很容易与亲核试剂发生交叉脱氢偶联反应，生成多取代的异色满类化合物。然而，如何有效地区域选择性的在3位发生氧化反应生成3-氧代-异色满类化合物，仍有许多问题亟待解决。异色满-4-酮类化合物同样存在相应问题。因此，发展更加高效的合成3-氧代-异色满-4-酮类化合物的方法，对发现具有重要生物活性的药物先导化合物是非常必要的。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术的不足，旨在提供一种高效的、对于底物具有普适性的3-氧代-异色满-4-酮衍生物及其合成方法。本专利技术3-氧代-异色满-4-酮衍生物，其结构通式为：其中：R1为氢、烷氧基、硝基、氰基、酯基或卤素；R2为烷基。本专利技术3-氧代-异色满-4-酮衍生物的合成方法，是以取代异色满-4-酮底物为起始原料，反应体系中加入氧化剂，该底物的3位则会与醇发生氧化反应得到目标产物。本专利技术底物取代异色满-4-酮可通过如下制备路线的常规方法制得(Chem.Biol.Drug.Des.2018,91,756–762.)：邻溴苯甲醇2与溴代乙酸叔丁酯3发生取代反应生成4，经过水解生成羧酸5，5与N-甲基-N-甲氧基经过缩合生成Weinreb酰胺6，6在叔丁基锂条件下发生自身的环合反应得到各种取代的异色满-4-酮1。本专利技术3-氧代-异色满-4-酮衍生物的合成方法，包括如下步骤：将底物取代异色满-4-酮、醇、催化剂、氧化剂和有机溶剂进行混合，在25～100℃下反应12～72小时，反应结束后分离获得目标产物。每0.1mmol取代异色满-4-酮使用0.1～1.0mmol的醇、0.01～0.02mmol的催化剂、0.1～0.3mmol的氧化剂和0.5～2mL的有机溶剂。所述醇为脂肪醇。所述催化剂为二甲胺、二乙胺、吡咯烷、哌啶中的任一种，优选为哌啶。所述氧化剂为空气、双氧水、过氧叔丁醇中的任一种，优选为过氧叔丁醇。所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、三甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、正己烷中的一种或任意两种的混合溶剂，优选为甲苯。所述分离是指使用薄层层析硅胶H柱在空气加压下进行柱层析，洗脱液为体积比100～20:1的石油醚/乙酸乙酯混合物；优选地，洗脱液为体积比为50～25:1的石油醚/乙酸乙酯混合物。本专利技术反应过程示意如下：本专利技术为验证底物的普适性，在上述优选条件下进一步提供一种异色满-4-酮与乙醇的反应，反应式和对应产物如下：反应过程：将0.1mmol的1、0.3mmol的乙醇、0.015的催化剂哌啶和0.2mmol的过氧叔丁醇加入到1.0ml的甲苯中，在50℃下反应48小时。可以看到，无论取代基的位置和电子性质如何，本专利技术的反应在优选条件下能够顺利进行，制备3-氧代-异色满-4-酮类化合物7。为了深入验证本专利技术合成方法对各种底物具有广泛的应用性，本专利技术还研究了其他伯醇、仲醇和叔醇对反应的影响，提供如下反应：上述反应过程：将0.1mmol的异色满-4-酮、0.3mmol的乙醇、0.015mmol的催化剂哌啶和0.2mmol的过氧叔丁醇加入到1.0ml的甲苯中，在50℃下反应48小时。结果显示，其他的伯醇、仲醇以及叔醇对于区域选择性方面没有显著差异。本专利技术制备3-氧代-异色满-4-酮类化合物的方法，从简单易得的异色满-4-酮底物和脂肪醇底物通过氧化反应得到，操作简便、反应条件温和、原料经济易得。本专利技术制备得到的3-氧代-异色满-4-酮类化合物，有望在医药研发领域得到广泛应用。具体实施方式以下通过具体的实施方式，对本专利技术的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为对本专利技术保护主题的任何限制。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术方案均属于本专利技术的范围。本专利技术对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。实施例1：化合物7a的制备将异色满-4-酮1a(14.8mg，0.1mmol)和催化剂哌啶(1.5mg，0.015mmol)加入到干燥的Schlenk管中，使用注射器在室温下将乙醇(13.8mg，0.3mmol)和甲苯(1mL)依次注入，最后加入过氧叔丁醇(18.0mg，0.2mmol)并将管密封。将所得混合物加热至50℃反应48小时，静置至室温。减压蒸发溶剂，残留物通过硅胶，柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50/1～40/1)，得到无色油状化合物7a，产率78％。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.55(t,J＝7.5Hz,1H),7.39(t,J＝7.6Hz,1H),7.19(d,J＝7.7Hz,1H),5.20(d,J＝15.4Hz,1H),5.04(s,1H),4.72(d,J＝15.4Hz,1H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).13CNMR(151MHz,CDCl3)δ189.91,142.38,142.35,133.19,130.91,121.89,98.67,64.88,61.31,22.60,14.99.HRMS(ESI)m/z(M+H)+calculatedforC11H13O3:193.0859,observed:193.0555.实施例2：化合物7b的制备用底物7-甲基-异色满-4-酮代替异色满-4-酮，通过实施例1的方法，制备得到无色油状化合物7ba，产率70％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝8.0Hz,1H本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种3-氧代-异色满-4-酮衍生物，其特征在于其结构通式为：/n

【技术特征摘要】
1.一种3-氧代-异色满-4-酮衍生物，其特征在于其结构通式为：



其中：R1为氢、烷氧基、硝基、氰基、酯基或卤素；R2为烷基。


2.一种权利要求1所述的3-氧代-异色满-4-酮衍生物的合成方法，其特征在于：
以取代异色满-4-酮底物为起始原料，反应体系中加入氧化剂，该底物的3位会与醇发生氧化反应得到目标产物；
所述取代异色满-4-酮的结构式为：



其中R1为氢、烷氧基、硝基、氰基、酯基或卤素。


3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
将底物取代异色满-4-酮、醇、催化剂、氧化剂和有机溶剂进行混合，在25～100℃下反应12～72小时，反应结束后分离获得目标产物。


4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：
每0.1mmol取代异色满-4-酮使用0.1～1.0mmol的...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴祥，宋双桂，刘心怡，吴烦，杨倩文，
申请(专利权)人：合肥工业大学，
类型：发明
国别省市：安徽;34