【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可溶性干扰素受体及其用途相关申请的交叉引用本申请要求于2017年8月22日提交的美国临时申请序列号62/548,737的权益。上述临时专利申请的全部内容通过引用合并于此。
技术介绍
系统性红斑狼疮(SLE)是一种慢性的、多系统、自身免疫性疾病，其特征是影响多个器官的多样性疾病表现，包括皮肤、CNS、关节、脉管系统和肾脏。有证据表明，干扰素(IFN)在患有SLE的受试者中过量产生，并且造成SLE特征性的全身性炎症。特别地，I型干扰素是SLE中的重要细胞因子，并且与疾病活动性和肾炎密切相关。I型干扰素是干扰素蛋白的亚集，其包括IFN-α、INF-β、IFN-ε、-κ、-τ、-ζ、IFN-ω、IFN-ν；它们均与由两条不同的多肽链IFNAR1和IFNAR2组成的IFN-α受体(IFNAR)结合。因此，存在着对于在需要的受试者中去除该干扰素和/或减轻炎症的方式的需要。
技术实现思路
本公开部分地涉及可溶性干扰素受体，其能够结合干扰素(例如，IFN-α、IFN-β)。这类可溶性干扰素受体可用于抑制干扰素活性。在一些方面，本公开的可溶性干扰素受体是异二聚构建体。在一些方面，本公开涉及在特征在于干扰素的疾病(例如，SLE、干燥综合征)的治疗中有益的可溶性干扰素受体。本公开提供了结合I型干扰素的异二聚体，其包含第一多肽和第二多肽，其中第一多肽包含在具有或不具有接头结构域的情况下可操作地偶联于突变Fc结构域的干扰素受体1(IFNAR1)结构域，且其中所述第二多肽包含在具有或不具有接头结构域的情况下可操作地偶联于突变Fc结...
【技术保护点】
1.一种结合I型干扰素的异二聚体，其包含第一多肽和第二多肽，其中所述第一多肽包含在具有或不具有接头结构域的情况下可操作地偶联于突变Fc结构域的干扰素受体1(IFNAR1)结构域，且其中所述第二多肽包含在具有或不具有接头结构域的情况下可操作地偶联于突变Fc结构域的干扰素受体2(IFNAR2)结构域。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170822 US 62/548,7371.一种结合I型干扰素的异二聚体，其包含第一多肽和第二多肽，其中所述第一多肽包含在具有或不具有接头结构域的情况下可操作地偶联于突变Fc结构域的干扰素受体1(IFNAR1)结构域，且其中所述第二多肽包含在具有或不具有接头结构域的情况下可操作地偶联于突变Fc结构域的干扰素受体2(IFNAR2)结构域。
2.权利要求1所述的异二聚体，其中所述异二聚体结合选自干扰素-α(INFα)、干扰素-β(INFβ)或INFα和INFβ两者的I型干扰素。
3.权利要求2所述的异二聚体，其中所述I型干扰素是INFα。
4.权利要求2所述的异二聚体，其中所述I型干扰素是INFβ。
5.权利要求1-2任一项所述的异二聚体，其中所述异二聚体抑制INFα的活性。
6.权利要求1-2任一项所述的异二聚体，其中所述异二聚体抑制INFβ的活性。
7.权利要求1-2任一项所述的异二聚体，其中所述异二聚体抑制I型干扰素(IFN)基因表达的诱导。
8.权利要求1-7任一项所述的异二聚体，其中所述第一多肽的IFNAR1结构域在没有接头结构域的情况下可操作地偶联于所述突变Fc结构域。
9.权利要求1-8任一项所述的异二聚体，其中所述第二多肽的IFNAR2结构域在没有接头结构域的情况下可操作地偶联于所述突变Fc结构域。
10.权利要求1-9任一项所述的异二聚体，其中相对于其中所述第一和第二多肽各自包含多肽接头结构域的异二聚体，所述异二聚体具有增加的与I型干扰素的结合。
11.如权利要求10所述的异二聚体，其相对于其中所述第一和第二多肽各自包含多肽接头结构域的异二聚体具有增加的与IFNα的结合。
12.如权利要求1-7任一项所述的异二聚体，其中所述第一多肽包含多肽接头，且其中所述多肽接头是Gly/Ser接头。
13.如权利要求1-7任一项或权利要求12所述的异二聚体，其中所述第二多肽包含多肽接头，且其中所述多肽接头是Gly/Ser接头。
14.如权利要求10-13中任一项所述的异二聚体，其中所述多肽接头长度为约1-50、约5-40、约10-30或约15-20个氨基酸。
15.如权利要求10-13中任一项所述的异二聚体，其中所述多肽接头长度是约20个或更少的氨基酸、约15个或更少的氨基酸、约10个或更少的氨基酸或者约5个或更少的氨基酸。
16.如权利要求10-13中任一项所述的异二聚体，其中所述多肽接头长度是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个氨基酸。
17.如权利要求10-16中任一项所述的异二聚体，其中所述第一和第二多肽各自的所述突变Fc结构域包含突变人免疫球蛋白Fc结构域。
18.如权利要求17所述的异二聚体，其中所述第一和第二多肽各自的所述突变Fc结构域包含CH2结构域中的一个或多个突变。
19.如权利要求17所述的异二聚体，其中所述第一和第二多肽各自的所述突变Fc结构域包含CH3结构域中的一个或多个突变。
20.如权利要求17所述的异二聚体，其中所述第一和第二多肽各自的所述突变Fc结构域包含CH2结构域中的一个或多个突变和CH3结构域中的一个或多个突变。
21.如权利要求18-20中任一项所述的异二聚体，其中所述第一和第二多肽各自的所述突变Fc结构域包含突变人IgG1Fc结构域。
22.如权利要求18-20中任一项所述的异二聚体，其中所述第一和第二多肽各自的所述突变Fc结构域包含突变人IgG4结构域。
23.如权利要求21或22中任一项所述的异二聚体，其中根据EU编号，所述第一多肽的突变Fc结构域包含突变T366Y，且其中所述第二多肽的突变Fc结构域包含突变Y407T。
24.如权利要求21或22所述的异二聚体，其中根据EU编号，所述第一多肽的突变Fc结构域包含突变Y407T，且其中所述第二多肽的突变Fc结构域包含突变T336Y。
25.如权利要求21所述的异二聚体，其中根据EU编号，所述第一多肽的突变Fc结构域包含突变T366W，且其中所述第二多肽的突变Fc结构域包含突变T366S、L368A和Y407V。
26.如权利要求21所述的异二聚体，其中根据EU编号，所述第一多肽的突变Fc结构域包含突变T366S、L368A和Y407V，且其中所述第二多肽的突变Fc结构域包含突变T366W。
27.如权利要求21所述的异二聚体，其中根据EU编号，所述第一多肽的突变Fc结构域包含突变T350V、T366L、K392L和T394W，且其中所述第二多肽的突变Fc结构域包含突变T350V、L351Y、F405A和Y407V。
28.如权利要求21所述的异二聚体，其中根据EU编号，所述第一多肽的突变Fc结构域包含突变T350V、L351Y、F405A和Y407V，且其中所述第二多肽的突变Fc结构域包含突变T350V、T366L、K392L和T394W。
29.如权利要求22所述的异二聚体，其中根据EU编号，所述第一多肽的突变Fc结构域包含突变T366Y，且其中所述第二多肽的突变Fc结构域包含突变T366S、L368A和Y407V。
30.如权利要求22所述的异二聚体，其中根据EU编号，所述第一多肽的突变Fc结构域包含突变T366S、L368A和Y407V，且其中所述第二多肽的突变Fc结构域包含突变T366Y。
31.如权利要求22所述的异二聚体，其中根据EU编号，所述第一多肽的突变Fc结构域包含突变T350V、T366L、K392L和T394W，且其中所述第二多肽的突变Fc结构域包含突变T350V、L351Y、F405A和Y407V。
32.如权利要求22所述的异二聚体，其中所述第一多肽的突变Fc结构域包含突变T350V、L351Y、F405A和Y407V，且其中所述第二多肽的突变Fc结构域包含突变T350V、T366L、K392L和T394W。
33.如权利要求18-32中任一项所述的异二聚体，其中相对于包含含有IFNAR1结构域的第一多肽和含有IFNAF2结构域的第二多肽，而该第一多肽和第二多肽各自包含野生型Fc结构域的异二聚体，所述一个或多个Fc突变促进、增加或增强异二聚体的形成。
34.如权利要求21或23-28中任一项所述的异二聚体，其中所述第一多肽的突变Fc结构域和/或所述第二多肽的突变Fc结构域还包含促进、增加或增强Fc结构域的稳定性和/或减少与Fc受体的结合的一个或多个突变。
35.如权利要求34所述的异二聚体，其中根据EU编号，所述突变选自：C220S、C226S、C229S、P238S和P331S，及其组合。
36.如权利要求35所述的异二聚体，其中所述突变包括C220S、P238S和P331S。
37.如权利要求35所述的异二聚体，其中所述突变包括C220S、C226S、C229S、P238S和P331S。
38.如前述权利要求中任一项所述的异二聚体，其中包含IFNAR1结构域的所述第一多肽包含SEQIDNO:11中的氨基酸序列。
39.如前述权利要求中任一项所述的异二聚体，其中包含IFNAR2结构域的所述第二多肽包含SEQIDNO:12中的氨基酸序列。
40.一种结合I型干扰素的异二聚体，其包含第一多肽和第二多肽，其中根据EU编号，所述第一多肽包含可操作地偶联于包含突变T366Y的突变IgG1Fc结构域的IFNAR1结构域，且其中所述第二多肽包含可操作地偶联于包含突变Y407T的突变IgG1Fc结构域的IFNAR2结构域。
41.一种结合I型干扰素的异二聚体，其包含第一多肽和第二多肽，其中根据EU编号，所述第一多肽包含可操作地偶联于包含突变Y407T的突变IgG1Fc结构域的IFNAR1结构域，且其中所述第二多肽包含可操作地偶联于包含突变T336Y的突变IgG1Fc结构域的IFNAR2结构域。
42.一种结合I型干扰素的异二聚体，其包含第一多肽和第二多肽，其中根据EU编号，所述第一多肽包含可操作地偶联于包含突变T366W的突变IgG1Fc结构域的IFNAR1结构域，且其中所述第二多肽包含可操作地偶联于包含突变T366S、L368A和Y407V的突变IgG1Fc结构域的IFNAR2结构域。
43.一种结合I型干扰素的异二聚体，其包含第一多肽和第二多肽，其中根据EU编号，所述第一多肽包含可操作地偶联于包含突变T366S、L368A和Y407V的突变IgG1Fc结构域的IFNAR1结构域，且其中所述第二多肽包含可操作地偶联于包含突变T336W的突变IgG1Fc结构域的IFNAR2结构域。
44.一种结合I型干扰素的异二聚体，其包含第一多肽和第二多肽，其中根据EU编号，所述第一多肽包含可操作地偶联于包含突变T350V、T366L、K392L和T394W的突变IgG1Fc结构域的IFNAR1结构域，且其中所述第二多肽包含可操作地偶联于包含突变T350V、L351Y、F405A和Y407V的突变IgG1Fc结构域的IFNAR2结构域。
45.一种结合I型干扰素的异二聚体，其包含第一多肽和第二多肽，其中根据EU编号，所述第一多肽包含可操作地偶联于包含突变T350V、L351Y、F405A和Y407V的突变IgG1Fc结构域的IFNAR1结构域，且其中所述第二多肽包含可操作地偶联于包含突变T350V、T366L、K392L和T394W的突变IgG1Fc结构域的IFNAR2结构域。
46.一种结合I型干扰素的异二聚体，其包含第一多肽和第二多肽，其中根据EU编号，所述第一多肽包含可操作地偶联于包含突变T366Y的突变IgG4Fc结构域的IFNAR1结构域，且其中所述第二多肽包含可操作地偶联于包含突变Y407T的突变IgG4Fc结构域的IFNAR2结构域。
47.一种结合I型干扰素的异二聚体，其包含第一多肽和第二多肽，其中根据EU编号，所述第一多肽包含可操作地偶联于包含突变Y407T的突变IgG4Fc结构域的IFNAR1结构域，且其中所述第二多肽包含可操作地偶联于包含突变T336Y的突变IgG4Fc结构域的IFNAR2结构域。
48.一种结合I型干扰素的异二聚体，其包含第一多肽和第二多肽，其中根据EU编号，所述第一多肽包含可操作地偶联于包含突变T366W的突变IgG4Fc结构域的IFNAR1结构域，且其中所述第二多肽包含可操作地偶联于包含突变T366S、L368A和Y407V的突变IgG4Fc结构域的IFNAR2结构域。
49.一种结合I型干扰素的异二聚体，其包含第一多肽和第二多肽，其中根据EU编号，所述第一多肽包含可操作地偶联于包含突变T366S、L368A和Y407V的突变IgG4Fc结构域的IFNAR1结构域，且其中所述第二多肽包含可操作地偶联于包含突变T336W的突变IgG4Fc结构域的IFNAR2结构域。
50.一种结合I型干扰素的异二聚体，其包含第一多肽和第二多肽，其中根据EU编号，所述第一多肽包含可操作地偶联于包含突变T350V、T366L、K392L和T394W的突变IgG4Fc结构域的IFNAR1结构域，且其中所述第二多肽包含可操作地偶联于包含突变T350V、L351Y、F405A和Y407V的突变IgG4Fc结构域的IFNAR2结构域。
51.一种结合I型干扰素的异二聚体，其包含第一多肽和第二多肽，其中根据EU编号，所述第一多肽包含可操作地偶联于包含突变T350V、L351Y、F405A和Y407V的突变IgG4Fc结构域的IFNAR1结构域，且其中所述第二多肽包含可操作地偶联于包含突变T350V、T366L、K392L和T394W的突变IgG4Fc结构域的IFNAR2结构域。
52.如权利要求40-51中任一项所述的异二聚体，其中所述异二聚体结合选自干扰素-α(INFα)、干扰素-β(INFβ)或INFα和INFβ两者的I型干扰素。
53.如权利要求52所述的异二聚体，其中所述I型干扰素是INFα。
54.如权利要求52所述的异二聚体，其中所述I型干扰素是INFβ。
55.如权利要求51-52中...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·A·波萨达，P·斯莫拉克，
申请(专利权)人：萨纳生物有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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