一种利用核磁共振磷谱分析监测及定量评估肝纤维化程度的方式制造技术

本发明专利技术公开了一种核磁共振磷谱分析监测及定量评估肝纤维化程度的方法，包括对肝纤维化的动态监测、纤维化程度的定量分级，应用于医学研究和临床医学领域。采用本发明专利技术可以较早、实时监测肝脏功能状态，对肝脏纤维化程度进行评估。本发明专利技术的监测、评估方法可以避免现有的侵入性的肝纤维化监测，并且精确度相对较高。本发明专利技术为后续肝脏其他病变磷谱研究提供了一种创新性建议，也为其他部位的磷谱研究提供了参考。

A method to monitor and quantitatively evaluate the degree of liver fibrosis by using the analysis of nuclear magnetic resonance phosphorus spectrum

【技术实现步骤摘要】
一种利用核磁共振磷谱分析监测及定量评估肝纤维化程度的方式
本专利技术属于医疗
，特别是涉及一种利用核磁共振磷谱分析监测及定量评估肝纤维化程度的方发。
技术介绍
各类慢性肝脏疾病的早期病理改变是肝纤维化，而肝星状细胞的活化是早期肝纤维化的标志。有关研究表明，早期肝纤维化可以通过治疗逆转，但是随着病变的进一步发展至晚期肝纤维化甚至肝硬化，治疗效果很差，更有甚者进一步进展为肝癌。所以尽早对肝纤维化发展过程进行监测及纤维化程度评估对临床治疗方案选择及预后评估至关重要。目前肝纤维化诊断的金标准是肝活检，这是一种能直接了解组织病理变化，并能做出较客观、精确诊断的检查方法，其可以通过肝脏穿刺检查，对肝纤维化程度进行分级、肝硬化进行分型，具有生化和影像学检查不可替代的优势。但是肝活检属于有创检查，很多患者不愿接受或者由于病情严重不能接受，同时该方法取样较少、误差较大、重复性差，不能反应整体肝脏的功能变化和代谢状态，有关研究表明，在早期肝星状细胞活化状态下，病理上并不出现纤维化的相关特征，此外，肝活检时间连续性差，无法全面了解肝纤维化发展的过程，也不能有效地观察相关治疗效果。所以肝活检在临床应用中有诸多限制，探究一种早期、无创性、量化、可动态观察肝纤维化的检查方式有助于解决临床面临的诸多难题。随着影像学相关技术的发展，出现了多种评价肝纤维化的成像方法，如核磁共振弹性成像、超声瞬间弹性成像、CT纹理分析等，这些非侵入性新技术在某些方面解决了临床所遇到的问题，比如，超声成像具有快捷性、低成本、重复性好、可动态观察病程发展的优点，但受组织深度和频率的影响，分辨率低，且受操作影响大；CT纹理分析具有快捷性、高分辨率、较高特异性和敏感性的优点，但检查具有放射性，且感兴趣区的选择和相关算法会有偏差，其特异性和敏感性与核磁共振相比较低；核磁共振弹性成像具有高分辨率、高特异性和敏感性的优点，但这几种检查方式都不能在病理上还未出现相关纤维化表现的情况下，提前监测到肝纤维化起始的相关信号。磁共振磷谱在化学化工、生物医学、地质等方面应用十分广泛，更多的研究倾向结构的分析及疾病的评估，应用31P-MRS在分子水平、细胞水平评估分析工业生产和诊断疾病，在工业生产和疾病的诊断预防方面效果显著。比如：1)工业：化工原料中含磷化合物是重要的成分，在工业生产上含磷化合物广泛应用在农药、医药、水处理、洗涤剂等行业，由于核磁共振磷谱的准确度、灵敏度、时效性较高，通过31P-MR实时监控分析在化学化工产业应用广泛。由于核磁共振磷谱可以准确检测化学化工反应中含磷化合物的变化情况，所以核磁共振磷谱成为化学化工生产和合成研发监控的一种新方法，为进一步优化合成条件、了解反应机理、提高合成收率提供了依据。2)生物医学：31P-MRS在生物医学方面的应用受到特别重视，其被越来越多的应用在疾病的研究中，31P—MRS主要反映人体组织细胞的能量代谢改变，因为磷化物的浓度与能量代谢密切相关，测定磷代谢产物的相对浓度和分布可确定细胞的能量状态，进行人体正常或病理组织代谢、生化信息及化合物定量分析，其优势在于无损伤、易重复，并且在短时间内能连续记录谱线，动态观察能量代谢变化，因此已经成为近年来功能MR研究的热点。(1)骨骼肌线粒体相关疾病：31P-MRS能够有效地评价骨骼肌做功时的能量转换效率，动态探测细胞内糖原分解代谢异常，以及氧化磷酸化的异常行为。有研究发现PME/Pi、PDE/Pi能够准确的反映组织破坏程度和糖酵解状况，能在细胞和分子水平反映肌肉损伤的程度、能量代谢水平，从新的角度研究肌肉损伤的不同程度。此外，Pi及Pi/Pcr与血清生化学指标CK具有相关性，因此31P-MRS与血清学指标可以对运动后骨骼肌损伤进行综合评价，科学地从理论上理论指导运动员训练。(2)脑组织病变：ATP和PCr作为体内能量储存的重要方式，反映生物体内的能量代谢变化，相关实验发现先兆猝死的患者PCr/Pi减低，其他类型脑梗死患者的PME/PCr、PDE/PCr、ATP/Pi的比值都有所降低；PME/ATP的比值表示细胞能够保持其完整性的能力，可以作为观察脑部肿瘤治疗效果的指标；此外31P-MRS还在新生儿缺氧性脑病和精神疾病方面有所进展。(3)心脏病变：心肌的PCr/ATP反应心脏能量状态，与冠心病、心衰、2型糖尿病的磷化合物代谢息息相关，例如肾病晚期患者心肌PCr/ATP比高血压患者心肌显著低；测量健康人心肌PCr/ATP，建立可重复性准确的心脏磷谱，可为健康人提供重要的心脏影像体检方法；31P-MRS能够精确测定人体心肌磷代谢产物的浓度从而定量反应人体能量代谢含量及变化，为心力衰竭的评价提供了一个潜在的工具，是研究心肌能量代谢状态惟一的不需要引入放射性药物的非侵入方法。(4)肝脏组织病变：对丙型肝炎患者肝脏进行”31P-MRS的分析显示，有效的抗病毒治疗后，肝组织PME/PDE降低。PME是细胞膜的组成部分，与细胞膜合成及降解有关，PDE来自细胞膜降解产物，PME/PDE提供了肝细胞更新的信息。31P-MRS将是评估肝病患者临床相关性无创的能够检测微观病理生理学状态的一种途径。肝转移瘤在治疗后PME/Pi下降，表明31P-MRS检测肝组织PME、PDE在治疗试验中可作为生物标志物。(5)肿瘤组织：恶性肿瘤改变最显著的指标是PME、PDE及其相关代谢物的比值，乳腺肿瘤31P-MRS的研究显示，良性肿瘤PME/PCr高、恶性肿瘤PDE/PCr较良性肿瘤及健康对照组高，且在放射治疗后PME减低、PCr增加。另有研究表明Pcr/PME、PME/NTP(ATP+Pi+PCr)比值的变化与肿瘤细胞膜的修复和合成肿瘤、细胞生长速度有关；此外，因肿瘤组织细胞经化疗后大多其PME峰均有所降低，所以PME可作为检测化疗效果的依据。3)地质学：由于磁共振磷谱能够在不破坏物质内部结构的前提下迅速、准确地分析物质结构，在地质勘探、结构分析中作用显著，包括分子的结构测定、元素的定量分析、无机化合物的结构解析、大分子化学结构的分析等，所以磁共振磷谱在地质学中的应用主要体现在油气田的勘探、地下水资源的找寻、原油的定性鉴定和结构分析等方面。靶向探针
技术介绍
：肝星状细胞又称视黄醇细胞，有关研究通过多种分子探针对肝星状细胞进行靶向标记，并对探针进行免疫荧光成像来测定特定物质的含量，或者向肝星状细胞内运送靶向药物治疗纤维化。(具体略，如需要联系查找)关键技术：磁共振(MR)来源于原子核的自旋角动量在外加磁场作用下的运动，只有自旋量子数等于1/2的原子核的磁共振信号才能够被利用，包括：1H、11B、13C、17O、19F、29Si、31P。磁共振波普是利用MR现象和化学位移作用进行系列特定原子核及其他合物定量分析，是磁共振成像和磁共振波谱技术完美结合的产物，意义上较广，包含核磁共振(NMR)、电子顺磁共振(EPR)或称电子自旋共振(ESR)。磁共振波谱(MRS)是唯一的无损伤的能够测定活体内某一特定组织区域化学成分的技术。临床上也借助磁共振成像的基础作为诊断的依据和方法。在生物体内大多数分子都含有磷原子(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种肝纤维化程度的监测及评估方法，其特征在于，引入一种含磷化合物通过核磁共振磷谱来监测特异性靶向肝星状细胞状态变化，从而定量评估肝纤维化程度。/n

【技术特征摘要】
1.一种肝纤维化程度的监测及评估方法，其特征在于，引入一种含磷化合物通过核磁共振磷谱来监测特异性靶向肝星状细胞状态变化，从而定量评估肝纤维化程度。


2.权利要求1所述的含磷化合物为假设的P*，其特征在于，P*/(PME+PDE)可表示肝星状细胞的功能状态，PME为磷酸单酯、PDE为磷酸二酯。


3.权利要求1所述的监测方法，其具体实施方式如下：
(1)注射肝星状细胞特异性含磷化合物：通过静脉注射肝星状细胞特异性含磷化合物，含磷化合物被肝星状细胞特异性地摄取。
(2)对肝脏进行扫描：选择相应序列对步骤1处理过的肝脏进行核磁共振扫描，得到磷谱曲线。
(3)对步骤2所得到的磷谱曲线进行磷谱分析：31P-MRS可以显示7种主要磷代谢物，从左至右分别为：磷酸单酯(phosphomonoester，PME)、Pi、磷酸二酯(phosphodiester，PDE)、PCr、α-A...

【专利技术属性】
技术研发人员：周洋，王凯，张书源，张子谦，
申请(专利权)人：哈尔滨医科大学，
类型：发明
国别省市：黑龙;23