碳酸加合物制造技术

本发明专利技术涉及一种碳酸加合物(KA)，其包含碳酸、至少一种胺和任选地至少一种盐，所述加合物可以通过包括如下步骤的方法产生：a)提供溶液(A)，所述溶液(A)包含溶解的CO

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】碳酸加合物
本专利技术涉及一种碳酸加合物(KA)，其包含碳酸、至少一种胺和任选地至少一种盐，所述加合物可以通过包括如下步骤的方法产生，a)提供溶液(A)，所述溶液(A)包含溶解的CO2，可选地b)将与所述胺(AM)不对应的碱(BA)溶解在所述溶液(A)中以得到溶液(A1)，c)将所述至少一种胺(AM)溶解在溶液(A)或(A1)中以获得溶液(B)，d)将步骤c)完成后获得的溶液冷冻，和e)于-100℃至0℃下，将在步骤d)中冷冻的溶液贮存不超过4天。进行步骤c)的所述溶液中CO2的含量为至少6g/l。此外，本专利技术涉及一种用于产生所述碳酸加合物(KA)的方法，一种包含所述碳酸加合物(KA)的药物制剂(PZ)，以及用于产生该药物制剂的方法和所述碳酸加合物(KA)或所述药物制剂(PZ)在用于多种适应症的治疗中的用途。
技术介绍
如在WO2006/007835A2中所描述的，胺的碳酸加合物对于药物-医学应用特别有意义。特别是对于普鲁卡因的碳酸加合物，从该描述内容可知，其改善了活性成分的运输、生物利用度和耐受性，并且还改善了酸中毒。还观察到其与普鲁卡因本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.碳酸加合物(KA)，其包含碳酸、至少一种胺(AM)和任选地至少一种盐(S)，/n其可以通过包括如下步骤的方法产生/na)提供溶液(A)，所述溶液(A)包含至少一种溶剂和溶解在所述至少一种溶剂中的CO

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170907 DE 10201712056401.碳酸加合物(KA)，其包含碳酸、至少一种胺(AM)和任选地至少一种盐(S)，
其可以通过包括如下步骤的方法产生
a)提供溶液(A)，所述溶液(A)包含至少一种溶剂和溶解在所述至少一种溶剂中的CO2，
任选地b)将一种与所述胺(AM)不对应的碱(BA)溶解在所述溶液(A)中以得到溶液(A1),
c)将所述至少一种胺(AM)溶解在溶液(A)或(A1)中以获得溶液(B)，
d)将步骤c)完成后获得的溶液冷冻，
e)于-100℃至0℃下，将在步骤d)中冷冻的溶液贮存不超过4天，
在步骤d)所述的溶液中CO2的含量为至少6g/l，优选地为至少10g/l，更优选地为至少12g/l，甚至更优选地为至少14g/l，和最优选地为至少15g/l，和所述胺(AM)也可以盐的形式使用。


2.根据权利要求1所述的碳酸加合物(KA)，其中步骤a)包括以下子步骤中的至少一个：
a1)将所述溶剂，优选地为水，冷却至3至8℃，优选地至5℃，和/或
a2)将CO2引入所述溶剂中，优选地达到3至10g/l的饱和浓度，更优选地达到4.5至7.5g/l的饱和浓度，优选地，用CO2饱和后，所述溶液的pH值为≤3.0至6.0，更优选地≤4.3至4.8，和/或
a3)将溶液(A)于1至10℃下贮存，优选地至少30min，更优选地至少50min，甚至更优选地至少60min；直至最长5d(120h)；优选地在3至8℃下进行贮存，优选地至少30min，更优选地至少50min，甚至更优选地至少60min；直至最长5d(120h)；
优选地步骤a)包括全部子步骤a1)、a2)和a3)，
优选地，所述子步骤a1)、a2)和a3)按照先a1)后a2)，以及先a2)后a3)的顺序进行。


3.根据权利要求1或2中任一项所述的碳酸加合物(KA)，其中步骤b)所述的碱(BA)为碳酸氢盐或碳酸盐，优选地为碳酸氢盐，甚至更优选地为碳酸氢钠。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的碳酸加合物(KA)，其中步骤c)包括以下子步骤中的至少一个：
c1)将所述至少一种胺(AM)溶解在溶液(A)或(A1)中以获得溶液(B)，和/或
c2)将溶液(A)添加至溶液(B)以获得溶液(B1)，和/或
c3)用CO2富集溶液(B)或(B1)，和/或
c4)将溶液(B)或(B1)于1至10℃下，优选地3至8℃下贮存至少1h，优选地24h至120h，更优选地24至72h，和/或
c5)用CO2富集溶液(B)或(B1)至浓度为至少6g/l，优选地至少10g/l，更优选地至少12g/l，甚至更优选地至少14g/l和非常特别优选地至少15g/l；
在此任选地
i)溶液(B)中或实施子步骤c2)时的溶液(B1)中所述胺(AM)的浓度为0.01至0.25g/ml，优选地为0.03至0.20g/ml，更优选地为0.08至0.15g/ml，和/或
ii)实施步骤c5)后的溶液(B)或(B1)的pH值≤7.0，和/或
iii)当进行步骤b)时，溶液(B)中所述胺(AM)与所述碱(BA)的比为2:1至5:1，更优选地为3:1至4:1，甚至更优选地为3.23:1至3.26:1[g/g]，和/或
iv)当进行步骤b)时，溶液(B)中所述胺(AM)与所述碱(BA)的碱当量的摩尔比为0.8:1至1.5:1，优选地为1.2:1，更优选地为1:1，和/或
v)在步骤c1)中，所述至少一种胺(AM)，所述至少一种胺(AM)为酸加成盐，优选地为氢卤化物、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、磷酸氢盐、甲磺酸氢盐、甲苯磺酸氢盐，乙酸氢盐、甲酸氢盐、丙酸氢盐、丙二酸氢盐、琥珀酸氢盐、富马酸氢盐、草酸氢盐、酒石酸氢盐、柠檬酸氢盐，马来酸氢盐，更优选地为盐酸盐或氢溴酸盐，
优选地步骤c)包括全部子步骤c1)、c2)、c3)、c4)和c5)；
优选地所述子步骤c1)、c2)、c3)、c4)和c5)按照先c1)后c2)，先c2)后c3)，先c3)后c4)，先c4)后c5)的顺序进行。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的碳酸加合物(KA)，其中在步骤d)中：
i)在-100℃至-20℃，优选地在-90℃至-30℃，更优选地在-80℃至-40℃和非常特别优选地在-70℃至-50℃下冷冻所述溶液(B)或(B1)，和/或
ii)在0.3至60分钟内，优选地在1至30分钟内，更优选地在1.1至10分钟内，甚至更优选地在1.5至5分钟内将所述溶液(B)或(B1)冷冻，和/或
iii)冷冻过程中所述溶液(B)或(B1)所在的容器以10至1000rpm，优选地以50至600rpm，更优选地以100至400rpm，甚至更优选地以200至300rpm的转速旋转，优选地，所述容器处于冷却介质中，和/或
iv)使所述溶液(B)或(B1)以10至100K/min的冷却速率冷冻，优选地以20至80K/min，更优选地以30至70K/min，特别优选地以40至60K/min。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的碳酸加合物(KA)，其中在步骤e)中：
i)将所述冷冻的溶液(B)或(B1)贮存达1.5至4天，优选地达2.5至4天，和/或
ii)优选地在-50至0℃，更优选地在-30至-5℃，甚至更优选地在-25至-10℃，特别优选地在-20至-15℃下贮存所述冷冻的溶液(B)或(B1)。


7.根据权利要求1至6中任一项所述的碳酸加合物(KA)，其中所述方法包括另一步骤f)，所述步骤f)在步骤e)之后进行，
f)将步骤e)贮存的溶液干燥以获得干燥的碳酸加合物(KA)，
在步骤f)中任选地，
i)基于干燥产物(C)的总重量，将水自溶液(B)或(B1)中移除至残余含量<0.8重量百分比，优选地<0.1重量百分比，和/或
ii)基于干燥产物(C)的总重量，将未与碳酸加合物(KA)结合的CO2自溶液(B)或(B1)中移除至残余含量<0.8重量百分比，优选地<0.1重量百分比，和/或
iii)所述干燥通过冻干的方式进行，和/或
iv)在干燥过程中，压力为0.01至30mbar，优选地为0.02至20mbar，更优选地为0.03至10mbar，甚至更优选地为0.03至0.5mbar，非常特别优选地为0.05至0.1mbar，并且优选地在整个干燥过程中保持所述压力，和/或
v)在抽真空开始后，在10h内，优选地7h内，更优选地5h内，特别优选地4h内实现根据iv)所述的干燥过程中的压力，和/或
vi)在步骤f)所述的整个干燥过程中的温度为0至20℃，优选地为4至18℃，更优选地为8至16℃，和/或
vii)总干燥时间为10至60h，优选地为30至55h，更优选地为41至52h。


8.根据权利要求1至7中任一项所述的碳酸加合物(KA)，其中使用根据以下式(I)或(II)中的至少一种胺(AM)，



其中，在式(I)中，
R1为H、C1-10烷基、C2-10烯基、芳基或杂芳基，优选地为H或C1-10烷基，更优选地为H或C1-4烷基；
R2为H、C1-10烷基、C2-10烯基、芳基或杂芳基，优选地为H或C1-10烷基，更优选地为H或C1-4烷基；
R3为H、C1-10烷基、C2-10烯基、芳基或杂芳基，优选地为H或C1-10烷基，更优选地为H或C1-4烷基；
其中R1和R3可任选地彼此连接，同与R3键合的氮原子，以及与R1键合的碳原子一起可以形成饱和或不饱和的环，优选地为饱和的环，优选地所述环为4、5或6元环，更优选地为5或6元环，
R4为H、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、芳基或杂芳基，优选地为H或甲基；
R5为H、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、芳基或杂芳基，优选地为H、甲基或卤素；



其中，在式(II)中，
R1为H、C1-10烷基、C2-10烯基、芳基或杂芳基，优选地为H或C1-10烷基，更优选地为H；
R2为H、C1-10烷基、C2-10烯基、芳基或杂芳基，优选地为H或C1-10烷基，更优选地为H；
R3为H、C1-10烷基、C2-10烯基、芳基、杂芳基或-(CH2)nNR8R9，优选地为-(CH2)nNR8R9；
n为1至5，优选地为1至3，更优选地为1至2，
R8为C1-10烷基，优选地为C1-2烷基，
R9为C1-10烷基，优选地为C1-2烷基；
R4为H、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、芳基、杂芳基或-O-C1-10烷基，优选地为H、卤素、C1-10烷基或-O-C1-10烷基，更优选地为H或卤素；
R5为H、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、芳基、杂芳基或-O-C1-10烷基，优选地为H、卤素、C1-10烷基或-O-C1-10烷基，更优选地为H或卤素；
R6为H、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、芳基、杂芳基或-O-C1-10烷基，优选地为H、卤素、C1-10烷基或-O-C1-10烷基，更优选地为H或-O-C1-10烷基；
R7为H、卤素、C1-10烷基、C2-10烯基、芳基、杂芳基或-O-C1-10烷基，优选地为H、卤素、C1-10烷基或-O-C1-10烷基，更优选地为H或-O-C1-10烷基；
其中式(I)和(II)的所述至少一种胺也可以任选地以盐的形式使用。


9.根据权利要求1至8中任一项所述的碳酸加合物(KA)，所使用的至少一种胺(AM)选自4-氨基苯甲酸2-(N,N-二乙氨基)乙酯(普鲁卡因)、4-氨基苯甲酸乙酯(苯佐卡因)、2-(二乙氨基)4-氨基-2-氯苯甲酸乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·恩格特，S·沃格桑，
申请(专利权)人：JENCLUSTER有限责任公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE