化学活化型水溶性前药制造技术

本发明专利技术的课题是提供一种新型的化学活化型水溶性前药。本发明专利技术提供由式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐。[式中，A表示A‑0，X

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】化学活化型水溶性前药
本专利技术涉及一种新型的化学活化型水溶性前药、其药学上可接受的盐、或其水合物或溶剂化物。此外，本专利技术还涉及包含它们的药物组合物、或水溶液中含有它们的溶液型制剂。
技术介绍
多酚类、邻醌类、对醌类等芳族衍生物具有广泛的药理作用，在临床实践中通常被用作抗恶性肿瘤剂、代谢性强心剂、血栓烷A2受体拮抗剂和激活止血机制的维生素K2等药物。然而，在一系列衍生物中，由于其高结晶性和高脂溶性，溶解性成为课题，存在口服给药时的吸收性差、或胃肠外给药时的应用受限的情况。报道了关于用于使这样的脂溶性药物溶于水的水溶性前药的研究。(1)在专利文献1中，作为经由酯键在还原型维生素K衍生物的酚性羟基上导入可溶性侧链的水溶性前药，记载了以下化合物。[化学式1][式中，R1和R2相同或不同，且各自独立地为氢原子、或甘氨酸、或N-酰基甘氨酸等，其中，R1和R2中的至少一方为甘氨酸的羧酸残基或琥珀酸残基，或n为1～14的整数。](2)在专利文献2中，作为经由磷酸基或酯键在5-(2,4-二羟基-5-异丙基苯基)-N-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种由式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐，/n[化学式1]/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170922 JP 2017-1827251.一种由式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐，
[化学式1]



[化学式2]



式中，
A表示A-0，式(1)的化合物中的a、b是表示键合于A的2个连接键相当于A-0中的任意2个连接键的符号，
X1、X2、Ra、Rb、Rc和Rd在A-0的芳环上以任意顺序存在于任意碳原子上，
X1和X2相同或不同，且各自独立地为羟基或-O-C(＝O)-Y-(C(R1A)(R1B))n-NH-R2，其中，X1和X2不同时为羟基，
n相同或不同，且各自独立地为2、3或4，
Y为氧原子或NR4，
R1A和R1B相同或不同，且各自独立地为氢原子、-CO2R5、或可被选自由氟原子、羧基、亚磺酸基、磺酸基、磷酸基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、C3-8环烷氧基、-NR5R6、-CO2R5、-CONR5R6、-SO2R5、-SO2NR5R6、-OCO2R5、-OCONR5R6和-NR5CO2R6组成的组中的1～2个取代基取代的C1-6烷基，
R2为氢原子、或可被选自由氟原子、羧基、亚磺酸基、磺酸基、磷酸基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、C3-8环烷氧基、-NR5R6、-CO2R5、-CONR5R6、-SO2R5、-SO2NR5R6、-OCO2R5、-OCONR5R6和-NR5CO2R6组成的组中的1～2个取代基取代的C1-6烷基，
Ra、Rb、Rc和Rd相同或不同，且各自独立地为氢原子、羟基、卤原子、氰基、可被取代的氨基、可被取代的3元～12元环氨基、可被取代的C1-30烷基、可被取代的C3-10环烷基、可被取代的C2-30链烯基、可被取代的C3-10环烯基、可被取代的C2-20炔基、可被取代的C1-20烷氧基、可被取代的C1-20烷基羰基氧基、可被取代的C6-10芳基、可被取代的5元～10元杂芳基、可被取代的3元～12元单环或多环的杂环基、可被取代的C1-20烷基羰基、可被取代的C3-10环烷基羰基、可被取代的C6-10芳基羰基、可被取代的3元～12元单环或多环的杂环羰基、羧基、可被取代的C1-20烷氧基羰基、可被取代的C3-10环烷基氧基羰基、可被取代的C6-10芳基氧基羰基、可被取代的3元～12元单环或多环的杂环氧基羰基、可被取代的氨基羰基、可被取代的C1-20烷基硫基、可被取代的C3-10环烷基硫基、可被取代的C6-10芳基硫基、可被取代的3元～12元单环或多环的杂环硫基、亚磺酸基、可被取代的C1-20烷基亚磺酰基、可被取代的C3-10环烷基亚磺酰基、可被取代的C6-10芳基亚磺酰基、可被取代的3元～12元单环或多环的杂环亚磺酰基、可被取代的氨基亚磺酰基、磺酸基、可被取代的C1-20烷基磺酰基、可被取代的C3-10环烷基磺酰基、可被取代的C6-10芳基磺酰基、可被取代的5元～12元单环或多环的杂环磺酰基、或可被取代的氨基磺酰基，
或者，在Ra、Rb、Rc和Rd中的2～4个在芳环上彼此邻接的情况下，可以与它们所键合的芳环上的2～4个碳原子一起形成1个或2个可被取代的C3-18单环或多环烃环或者可被取代的3～18元单环或多环杂环，其中，该C3-18单环或多环烃环或者该3～18元单环或多环杂环与该芳环稠合而形成稠环，
该C3-18单环或多环烃环或者该3～18元单环或多环杂环可以具有1个或多个取代基Re，Re中的1个或多个各自独立地为氢原子、羟基、卤原子、氰基、可被取代的氨基、可被取代的3元～12元环氨基、可被取代的C1-30烷基、可被取代的C3-10环烷基、可被取代的C2-30链烯基、可被取代的C3-10环烯基、可被取代的C2-20炔基、可被取代的C1-20烷氧基、可被取代的C1-20烷基羰基氧基、可被取代的C6-10芳基、可被取代的5元～10元杂芳基、可被取代的3元～12元单环或多环杂环基、可被取代的C1-20烷基羰基、可被取代的C3-10环烷基羰基、可被取代的C6-10芳基羰基、可被取代的3元～12元单环或多环杂环羰基、羧基、可被取代的C1-20烷氧基羰基、可被取代的C3-10环烷基氧基羰基、可被取代的C6-10芳基氧基羰基、可被取代的3元～12元单环或多环杂环氧基羰基、可被取代的氨基羰基、可被取代的C1-20烷基硫基、可被取代的C3-10环烷基硫基、可被取代的C6-10芳基硫基、可被取代的3元～12元单环或多环杂环硫基、亚磺酸基、可被取代的C1-20烷基亚磺酰基、可被取代的C3-10环烷基亚磺酰基、可被取代的C6-10芳基亚磺酰基、可被取代的3元～12元单环或多环杂环亚磺酰基、可被取代的氨基亚磺酰基、磺酸基、可被取代的C1-20烷基磺酰基、可被取代的C3-10环烷基磺酰基、可被取代的C6-10芳基磺酰基、可被取代的5元～12元单环或多环杂环磺酰基、或可被取代的氨基磺酰基，
R4为氢原子、或可被选自由氟原子、羧基、亚磺酸基、磺酸基、磷酸基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、C3-8环烷氧基、-NR5R6、-CO2R5、-CONR5R6、-SO2R5、-SO2NR5R6、-OCO2R5、-OCONR5R6和-NR5CO2R6组成的组中的1～2个取代基取代的C1-6烷基，
R5和R6相同或不同，且各自独立地为氢原子、或可被选自由氟原子和羧基组成的组中的1～2个基团取代的C1-6烷基，或者，R5和R6可以与它们所键合的氮原子一起形成4元～8元环氨基，
其中，A不是下述基团，
[化学式3]



且不包括以下化合物：
3-羟基-2-[(1R,6R)-3-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯基(4-氨基丁基)氨基甲酸酯(1)，
2-[(1R,6R)-3-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)环己-2-烯-1-基]-5-戊基苯-1,3-二基双[(4-氨基丁基)氨基甲酸酯](2)，
(3R)-8-羟基-3-[(2R,3S)-3-羟基-4-{(2R,4R,6S)-6-[(S)-{[(2S,3S)-2-羟基-3-甲氧基-5-甲基-5-己烯酰基]氨基}(甲氧基)甲基]-3,3,4-三甲基四氢-2H-吡喃-2-基}丁烷-2-基]-5-甲基-1-亚甲基-3,4-二氢-1H-异色烯-6-基甲基[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酸酯(3)，
3-羟基-2-甲基苯基(2-氨基乙基)氨基甲酸酯(4)，
3-羟基-2-甲基苯基(1-氨基丙烷-2-基)氨基甲酸酯(5)，
3-羟基苯基(2-氨基乙基)氨基甲酸酯(6)，
3-羟基-2-甲基苯基(2-氨基乙基)甲基氨基甲酸酯(7)，
3-羟基苯基(1-氨基丙烷-2-基)氨基甲酸酯(8)，
3-羟基苯基(2-氨基-2-甲基丙基)氨基甲酸酯(9)，
3-羟基苯基[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酸酯(10)，
3-羟基苯基(1-氨基-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酸酯(11)，
3-羟基苯基(3-氨基丙基)氨基甲酸酯(12)，
3-羟基-2-甲基苯基(2-氨基丙基)氨基甲酸酯(13)，
3-羟基苯基(2-氨基丙基)氨基甲酸酯(14)，
3-羟基-2-甲基苯基[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酸酯(15)，
3-羟基苯基(2-氨基乙基)甲基氨基甲酸酯(16)，和
3-羟基-2-甲基苯基(3-氨基丙基)氨基甲酸酯(17)。


2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A表示A-1、A-2、A-3、A-4、A-5、A-6、A-7、A-8、A-9、A-10、A-11、A-12、A-13、A-14、A-15、A-16或A-17，
[化学式4]



所述式(1)的化合物中的a、b是表示键合于A的2个连接键相当于A-1～A-17中的任意2个连接键的符号，
环G1和G2相同或不同，且各自独立地为苯环、或含有1～3个杂原子作为构成原子的5元或6元芳香族环，所述1～3个杂原子包含O、S和N，
R3A、R3B、R3C、R3D、R3E、R3F、R3G和R3H不存在，或者相同或不同，各自独立地为氢原子、羟基、氟原子、氯原子、氰基、可被取代的氨基、可被取代的3元～12元环氨基、可被取代的C1-30烷基、可被取代的C3-10环烷基、可被取代的C2-30链烯基、可被取代的C3-10环烯基、可被取代的C2-20炔基、可被取代的C1-20烷氧基、可被取代的C1-20烷基羰基氧基、可被取代的C6-10芳基、可被取代的5元～10元杂芳基、可被取代的3元～12元单环或多环杂环基、可被取代的C1-20烷基羰基、可被取代的C3-10环烷基羰基、可被取代的C6-10芳基羰基、可被取代的5元～12元单环或多环杂环羰基、羧基、可被取代的C1-20烷氧基羰基、可被取代的C3-10环烷基氧基羰基、可被取代的C6-10芳基氧基羰基、可被取代的5元～12元单环或多环杂环氧基羰基、可被取代的氨基羰基、可被取代的C1-20烷基硫基、可被取代的C3-10环烷基硫基、可被取代的C6-10芳基硫基、可被取代的5元～12元单环或多环杂环硫基、亚磺酸基、可被取代的C1-20烷基亚磺酰基、可被取代的C3-10环烷基亚磺酰基、可被取代的C6-10芳基亚磺酰基、可被取代的5元～12元单环或多环杂环亚磺酰基、可被取代的氨基亚磺酰基、磺酸基、可被取代的C1-20烷基磺酰基、可被取代的C3-10环烷基磺酰基、可被取代的C6-10芳基磺酰基、可被取代的5元～12元单环或多环杂环磺酰基、或可被取代的氨基磺酰基，
或者，R3A和R3B、R3B和R3C、R3C和R3D、R3D和R3E、R3E和R3F、R3F和R3G、或R3G和R3H在芳环上彼此邻接的情况下，可以与它们所键合的芳环上的2个碳原子一起形成可被取代的C3-10环烷烃、或可被取代的3元～12元单环或多环杂环，其中，该C3-10环烷烃或该3元～12元单环或多环杂环与该芳环稠合而形成稠环。


3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R3A、R3B、R3C、R3D、R3E、R3F、R3G和R3H中的、可被取代的氨基、可被取代的3元～12元环氨基、可被取代的C1-30烷基、可被取代的C3-10环烷基、可被取代的C2-30链烯基、可被取代的C2-20炔基、可被取代的C1-20烷氧基、可被取代的C1-20烷基羰基氧基、可被取代的C6-10芳基、可被取代的5元～10元杂芳基、可被取代的3元～12元单环或多环杂环基、可被取代的C1-20烷基羰基、可被取代的C3-10环烷基羰基、可被取代的C6-10芳基羰基、可被取代的5元～12元单环或多环杂环羰基、可被取代的C1-20烷氧基羰基、可被取代的C3-10环烷基氧基羰基、可被取代的C6-10芳基氧基羰基、可被取代的5元～12元单环或多环杂环氧基羰基、可被取代的氨基羰基、可被取代的C1-20烷基硫基、可被取代的C3-10环烷基硫基、可被取代的C6-10芳基硫基、可被取代的5元～12元单环或多环杂环硫基、亚磺酸基、可被取代的C1-20烷基亚磺酰基、可被取代的C3-10环烷基亚磺酰基、可被取代的C6-10芳基亚磺酰基、可被取代的5元～12元单环或多环杂环亚磺酰基、可被取代的氨基亚磺酰基、磺酸基、可被取代的C1-20烷基磺酰基、可被取代的C3-10环烷基磺酰基、可被取代的C6-10芳基磺酰基、可被取代的5元～12元单环或多环杂环磺酰基或可被取代的氨基磺酰基，各自独立地为可被选自由以下基团组成的组中的相同或不同的1～5个取代基取代的基团，
(1)氟原子，
(2)氯原子，
(3)羟基，
(4)羧基，
(5)亚磺酸基，
(6)磺酸基，
(7)磷酸基，
(8)可被取代的C1-10烷基，
(9)可被取代的C3-10环烷基，
(10)可被取代的C6-10芳基，
(11)可被取代的5元～10元杂芳基，
(12)可被取代的C1-10烷氧基，
(13)可被取代的C3-10环烷氧基，
(14)可被取代的C1-10烷氧基羰基，
(15)可被取代的C1-10烷基羰基，
(16)可被取代的3元～12元单环或多环杂环基，
(17)可被取代的3元～12元环氨基，
(18)-NR7R8，
(19)-CO2R7，
(20)胍基，
(21)-CONR7R8，
(22)-SO2R7，
(23)-SO2NR7R8，
(24)氰基，
(25)-OCO2R7，
(26)-OCONR7R8，
(27)-NR7CO2R8，和
(28)三苯基鏻阳离子，
其中，所述(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)、(16)和(17)中的取代基，各自独立地为可被选自由以下基团组成的组中的相同或不同的1～5个取代基取代的基团，
(a)氟原子，
(b)氯原子，
(c)羟基，
(d)C1-6烷基，
(e)C1-6烷氧基，
(f)氰基，
(g)羧基，
(h)亚磺酸基，
(i)磺酸基，
(j)磷酸基，
(k)C1-6烷氧基羰基，
(l)C1-6烷基羰基，
(m)-NR7R8，
(n)-CO2R7，
(o)胍基，
(p)-CONR7R8，
(q)-SO2R7，
(r)-SO2NR7R8，
(s)C6-10芳基，
(t)5元～10元杂芳基，
(u)可被1～3个C1-6烷基取代的3元～12元环氨基，和
(v)可被1～3个C1-6烷基取代的3元～12元单环或多环杂环基，
R7和R8相同或不同，且各自独立地为氢原子、或可被选自由氟原子和羧基组成的组中的1～2个基团取代的C1-6烷基，或者，R7和R8可以与它们所键合的氮原子一起形成4元～8元环氨基。


4.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3A、R3B、R3C、R3D、R3E、R3F、R3G和R3H不存在，或者相同或不同，各自独立地为氢原子、羟基、可被取代的氨基、可被取代的3元～12元环氨基、可被取代的C1-30烷基、可被取代的C3-10环烷基、可被取代的C2-30链烯基、可被取代的C1-20烷氧基、可被取代的C1-20烷基羰基氧基、可被取代的3元～12元单环或多环杂环基、可被取代的C6-10芳基、可被取代的C1-20烷基羰基、或羧基，
或者，R3A和R3B、R3B和R3C、R3C和R3D、R3D和R3E、R3E和R3F、R3F和R3G、或R3G和R3H在芳环上彼此邻接的情况下，可以与它们所键合的芳环上的2个碳原子一起形成可被取代的C3-10环烷烃或可被取代的3元～12元单环或多环杂环，其中，该C3-10环烷烃或该3元～12元单环或多环杂环与该芳环稠合而形成稠环。


5.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3A、R3B、R3C、R3D、R3E、R3F、R3G和R3H不存在，或者相同或不同，各自独立地是：
(1)氢原子，
(2)羟基，
(3)可被取代的3元～12元环氨基，该环氨基可被选自由氯原子、羟基、羧基、C1-10烷基、C3-10环烷基、可被氯取代的C6-10芳基和5元～10元杂芳基组成的组中的1～3个基团取代，
(4)可被取代的C1-30烷基，该烷基可被选自由氯原子、羟基、羧基、C3-10环烷基、可被氯取代的C6-10芳基、5元～10元杂芳基、C1-10烷氧基羰基和三苯基鏻阳离子组成的组中的1～3个基团取代，
(5)可被取代的C3-10环烷基，该环烷基可被选自由氯原子、羟基、羧基、C1-10烷基、C3-10环烷基、可被氯取代的C6-10芳基、5元～10元杂芳基、C1-10烷氧基羰基和三苯基鏻阳离子组成的组中的1～3个基团取代，
(6)可被取代的C2-30链烯基，该链烯基可被选自由氯原子、羟基、羧基、C3-10环烷基、可被氯取代的C6-10芳基、5元～10元杂芳基、C1-6烷氧基羰基和三苯基鏻阳离子组成的组中的1～3个基团取代，
(7)可被取代的C1-20烷氧基，该烷氧基可被选自由氯原子、羟基、羧基、C1-10烷基、C3-10环烷基、可被氯取代的C6-10芳基、5元～10元杂芳基和C1-10烷氧基羰基组成的组中的1～3个基团取代，
(8)可被取代的C1-20烷基羰基氧基，该烷基可被选自由氯原子、羟基、羧基、C3-10环烷基、可被氯取代的C6-10芳基、5元～10元杂芳基、C1-10烷氧基羰基和三苯基鏻阳离子组成的组中的1～3个基团取代，
(9)可被取代的3元～12元单环或多环杂环基，该杂环基可被选自由氯原子、羟基、羧基、C1-10烷基、C3-10环烷基、可被氯取代的C6-10芳基、5元～10元杂芳基、C1-10烷氧基羰基和三苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：上冈正儿，泽山裕介，坂仁志，高梨洋辅，
申请(专利权)人：大日本住友制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP