【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】预防成瘾的组合疗法
本公开涉及一种新颖组合疗法，其包括向有需要的哺乳动物施用与产生条件反应的物质(例如，含有多巴胺产生剂的药物，如阿片类药物)组合的醛脱氢酶-2(ALDH-2)抑制剂，其中所述组合作用以减少或预防与所述物质有关的误用、依赖、滥用和/或成瘾的副作用。本公开进一步涉及与所述组合疗法一起使用的方法和药用组合物。
技术介绍
美国外科医生(TheUnitedStatesSurgeonGeneral)宣称物质滥用是全国性的卫生保健危机，据估计，其导致美国平均预期寿命缩短了超过3个月，每年导致155,000例相关死亡，2,300万人需要治疗，且每年造成4000亿美元的经济成本。参见2016年外科医生的报告“面对美国成瘾(FacingAddictioninAmerica)”。疾病控制中心(TheCenterforDiseaseControl)估计，2016年美国违禁药品过量致64,000人死亡，其中14,000人死于处方阿片类药物。也已表明抑制醛脱氢酶-2(ALDH-2)可以降低病理生理学多巴胺激增(dopamine...
【技术保护点】
1.一种减少或预防哺乳动物对产生条件反应的物质成瘾的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用与所述物质组合的治疗有效量的ALDH-2抑制剂。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171016 US 62/573,062;20180315 US 62/643,6121.一种减少或预防哺乳动物对产生条件反应的物质成瘾的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用与所述物质组合的治疗有效量的ALDH-2抑制剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中在施用与所述物质组合的所述ALDH-2抑制剂之前，所述哺乳动物尚未获得对所述物质的条件反应。
3.根据权利要求1所述的方法，其中在施用与所述物质组合的所述ALDH-2抑制剂之前，所述哺乳动物对所述物质不成瘾。
4.根据权利要求1所述的方法，其中在施用与所述物质组合的所述ALDH-2抑制剂之前，所述哺乳动物持续至少1个月、至少3个月、至少6个月、至少1年的时间段未使用或从未使用所述物质、用所述物质治疗或以其它方式摄入所述物质。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述ALDH-2抑制剂和所述物质分开且不同时施用。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述ALDH-2抑制剂和所述物质分开且同时施用。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述ALDH-2抑制剂和所述物质以组合剂型施用。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述哺乳动物是人类。
9.根据权利要求1所述的方法，其中与所述物质组合的所述ALDH-2抑制剂是自行施用的。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述物质是药物、提取物、食物、酒精、尼古丁、安非他明或其它成瘾药品。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述物质是药物；任选地，阿片类药物。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述药物是选自由以下组成的群组的阿片类药物：阿芬太尼、丁基原啡因、布托啡诺、卡芬太尼、可待因、地哌酮、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、羟考酮、羟吗啡酮、左啡诺、络芬太尼、吗啡、哌替啶、美沙酮、瑞芬太尼、海洛因、曲马多、埃托啡、二氢埃托啡、舒芬太尼和其立体异构体、多晶型物、代谢物、前药、药学上可接受的盐和混合物。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述哺乳动物患有慢性疼痛并且所述药物是阿片类药物。
14.根据权利要求11所述的方法，其中所述哺乳动物已经经历外科手术并且所述药物是手术后治疗。
15.一种减少或预防哺乳动物对药物成瘾的方法，所述方法包括向需要所述药物的所述哺乳动物施用与治疗有效量的所述药物组合的治疗有效量的ALDH-2抑制剂。
16.根据权利要求15所述的方法，其中在施用与所述药物组合的所述ALDH-2抑制剂之前，所述哺乳动物尚未获得对所述药物的条件反应。
17.根据权利要求15所述的方法，其中在施用与所述药物组合的所述ALDH-2抑制剂之前，所述哺乳动物尚未对所述药物成瘾。
18.根据权利要求15所述的方法，其中所述药物包括多巴胺产生剂。
19.根据权利要求18所述的方法，其中在施用与所述药物组合的所述ALDH-2抑制剂之前，所述哺乳动物尚未对多巴胺产生剂成瘾。
20.根据权利要求15所述的方法，其中在施用与所述药物组合的所述ALDH-2抑制剂之前，所述哺乳动物持续至少1个月、至少3个月、至少6个月、至少1年的时间段未使用或从未使用所述药物、用所述药物治疗或以其它方式摄入所述药物。
21.根据权利要求15至20中任一项所述的方法，其中所述ALDH-2抑制剂和所述药物分开且不同时施用。
22.根据权利要求15至21中任一项所述的方法，其中所述ALDH-2抑制剂每日施用一次，且所述药物每日施用至少两次。
23.根据权利要求15至20中任一项所述的方法，其中所述ALDH-2抑制剂和所述药物分开且同时施用。
24.根据权利要求15至20中任一项所述的方法，其中所述ALDH-2抑制剂和所述药物以组合剂型施用。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述组合剂型包括所述ALDH-2抑制剂、所述药物和药学上可接受的载体的药用组合物。
26.根据权利要求24所述的方法，其中所述药用组合物以单位剂量调配；任选地，以经口单位剂量调配。
27.根据权利要求15至26中任一项所述的方法，其中与所述药物组合的所述ALDH-2抑制剂是自行施用的。
28.根据权利要求15至27中任一项所述的方法，其中所述哺乳动物已经经历外科手术并且所述药物是手术后治疗。
29.根据权利要求15至28中任一项所述的方法，其中所述哺乳动物患有慢性疼痛并且所述药物是阿片类药物。
30.根据权利要求15至29中任一项所述的方法，其中所述药物是阿片类药物。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述阿片类药物选自由以下组成的群组：阿芬太尼、丁基原啡因、布托啡诺、卡芬太尼、可待因、地哌酮、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、羟考酮、羟吗啡酮、左啡诺、络芬太尼、吗啡、哌替啶、美沙酮、瑞芬太尼、海洛因、曲马多、埃托啡、二氢埃托啡、舒芬太尼和其立体异构体、多晶型物、代谢物、前药、药学上可接受的盐和混合物。
32.根据权利要求15至31中任一项所述的方法，其中所述哺乳动物是人类。
33.根据权利要求1至32中任一项所述的方法，其中所述ALDH-2抑制剂是式(I)化合物
其中：
R1是氢、任选地被取代的C1-6烷基、-CH2OH、-CH2OP(O)(OR20)(OR21)；
R2是氢、任选地被取代的C1-6烷基、环烷基或卤基；
R3、R4、R5、R6、R9、R10、R11、R12和R13中的每个独立地是氢、羟基、-OP(O)(OR20)(OR21)、-CH2OH、-CH2OP(O)(OR20)(OR21)、任选地被取代的烷基、任选地被取代的亚烷基、任选地被取代的炔基、任选地被取代的烷氧基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳烷基、任选地被取代的杂环基、氨基羰基、酰基、酰氨基、-O-(C1至C6烷基)-O-(C1至C6烷基)、氰基、卤基、-SO2NR24R25；或-NR24R25；
R7是氢或任选地被取代的C1-6烷基；
R20和R21中的每个独立地是Na+、Li+、K+、氢、C1-6烷基；或R20和R21能够组合表示单一二价阳离子Zn2+、Ca2+或Mg2+；并且
R24和R25中的每个独立地选自氢或C1-6烷基，或当与其所连接的氮组合时形成杂环；或
其药学上可接受的盐、酯、单一立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体。
34.根据权利要求33所述的方法，其中
R1是氢、甲基或-CH2OP(O)(OR20)(OR21)；
R2是氢、甲基或氟；
R3或R4中的每个独立地是氢或甲基；
R5和R6中的每个独立地是氢或氟；
R7是氢；
R9是氢、氯、氟或甲基；
R10是氢或氟；
R11是氢或-OCH2CH2OCH3；
R12是氢或氟；
R13是氢、氯、氟或甲基；并且
R20和R21中的每个独立地是Na+、Li+、K+或氢。
35.根据权利要求33所述的方法，其中所述式(I)化合物选自：
2,6-二氯-N-[4-(2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-苄基]-苯甲酰胺；
磷酸单-(4-{4-[(2,6-二氯-苯甲酰氨基)-甲基]-苯基}-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)酯；
2,6-二氯-4-(2-甲氧基乙氧基)-N-(4-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苄基)苯甲酰胺；
2-氯-3-氟-N-(4-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苄基)苯甲酰胺；
2-氯-6-甲基-N-(4-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苄基)苯甲酰胺；
2,6-二甲基-N-(4-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苄基)苯甲酰胺；
2,6-二氯-N-[4-(6-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-苄基]-苯甲酰胺；
2-氯-3,6-二氟-N-(4-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苄基)苯甲酰胺；
2,6-二氯-N-(3-甲基-4-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苄基)苯甲酰胺)；
2,6-二氯-N-(4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苄基)苯甲酰胺；
2,6-二氟-N-(4-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苄基)苯甲酰胺；
2-氯-6-氟-N-(4-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苄基)苯甲酰胺；
2,6-二氯-N-(2-氟-4-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苄基...
【专利技术属性】
技术研发人员：B·布莱克本，I·戴莫德，L·G·兰格，P·M·斯特鲁姆普，
申请(专利权)人：杏仁体神经科学公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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