HLA组织匹配及用于其的方法技术

设想的系统和方法使用高准确度的计算机HLA分析，以便建立适合于移植，特别是干细胞和实体器官移植的移植匹配数据库。

HLA tissue matching and its application

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】HLA组织匹配及用于其的方法本申请要求2017年9月6日提交的序列号为62/554,655的美国临时申请的优先权。
本专利技术的领域是用于移植前组织匹配的系统和方法，尤其涉及计算机HLA确定。
技术介绍
以下描述包括可用于理解本专利技术的信息。并不是承认本文提供的任何信息是现有技术或与当前要求保护的专利技术相关，或者任何具体或隐含引用的出版物是现有技术。HLA分型在移植各种实体器官和干细胞的实践中仍然是关键的，并且存在本领域已知的各种系统和方法来确定患者的HLA分型。最通常地，使用湿化学/血清学方法或经由核酸分析，特别是测序或基于PCR的方法来进行HLA分型。这些方法在许多情况下是令人满意的，并且将提供相对准确的结果。然而，最常见的方法将需要大量时间并且通常相对昂贵，尤其是在要分析大量群体的情况下。为了解决与常规方法相关的至少一些缺点，如US2011/0117553中所述可以采用巢式/串联PCR，其通常使用原始血液样品。在如US2003/0165884中所教导的适于高通量测定的其他方法中，采用组合式扩增和基因座特异性捕获探针。类似地，US7917297描述了在固相上的各种不同捕获核苷酸的阵列以能够快速分析。遗憾地是，由于HLA等位基因之间的杂交差异通常仅仅是非常小的，这种系统通常不能进行高度准确的HLA确定。本文中的所有出版物和专利申请通过引用并入，其程度如同每个单独的出版物或专利申请被具体地和单独地指示为通过引用并入。当并入的参考文献中的术语定义或使用与本文提供的该术语定义不一致或相反时，适用本文提供的该术语定义，并且不适用参考文献中对该术语的定义。最近，描述了计算机实施的方法，其使用例如外显子组测序数据来确定HLA分型，如US2016/0125128中所讨论的。在其他实例中，如US2015/0110754中所教导的，采用序列数据的概率分析来确定最可能的HLA分型，并且WO2017/035392描述了使用德布鲁因(DeBruijn)图的计算机分析。值得注意的是，这些方法相对较快，但尚未采用于较大样品群体。因此，尽管本领域已知有各种用于HLA分型的系统和方法，但仍需要提供用于HLA分型，特别是计算机HLA分型的改进的系统和实施方式。
技术实现思路
本专利技术的主题提供其中对大量样品进行HLA分析以提供生物信息学数据库的设备、系统和方法，该数据库有助于鉴定供体/受体匹配。例如，当对于液体肿瘤需要骨髓干细胞移植时，首先建立所有骨髓和脐带血供体的完整和详细的HLA分析。然后，这种独特的数据库可以用作任何需要骨髓或脐带血捐献的受体的生物信息学通用引擎。在另一个实例中，对于实体器官移植，对等待移植的所有受体进行完整的先验序列分析以确定HLA分型。一旦供体器官可用，该数据库可以成为最精细的HLA水平(包括次要等位基因和罕见等位基因)的通用匹配引擎。因此，应该理解，本文所提出的系统和方法对大量供体和/或受体以高度准确和全面的水平提供供体和受体的快速匹配。在本专利技术主题的一个方面，专利技术人设想了一种匹配供体组织和受体组织的方法，其包括获得多个供体样品的组学数据的步骤，其中每个样品是脐带血或骨髓样品，以及使用计算机算法确定每个供体样品的HLA分型以获得供体登记档(donorregistry)的另一步骤。在又一步骤中，使用供体登记档以将供体样品(例如，脐带血)之一鉴定为相容于具有匹配的HLA分型的受体。同样，在本专利技术主题的另一方面，专利技术人设想了匹配供体组织和受体组织的方法，其包括获得多个受体的组学数据的步骤，其中每个受体是实体器官受体，以及使用计算机算法确定每个受体的HLA分型以获得受体登记档的另一步骤。在又一步骤中，使用供体登记档以将受体之一鉴定为相容于具有匹配HLA分型的供体器官(例如，肺、肝、心脏或皮肤)。关于所设想方法的组学数据，外显子组测序数据、全基因组测序数据和/或RNA测序数据是特别优选的，并且还优选HLA分型被确定至至少四位深度。尽管不限制本专利技术主题，计算机算法使用德布鲁因图和参考序列。最典型地，参考序列包括至少一种HLA分型的等位基因，该等位基因具有至少1％的等位基因频率，至少一种HLA分型的至少10种不同的等位基因，和/或包括至少两种不同的HLA分型的等位基因。因此，合适的HLA分型包括HLA-A型、HLA-B型、HLA-C型、HLA-DRB-1型和HLA-DQB-1型中的一种或多于一种。根据以下优选实施方式的详细描述以及附图，本专利技术主题的各种目的、特征、方面和优点将变得更加明显，在附图中，相同的附图标记表示相同的部件。附图说明图1是列出来自公共数据集(1000基因组计划；对象NA19238、NA19239和NA19240)的患者数据的预测和公布的HLA结果的表。图2是列出实际患者数据的计算机预测的和实验室验证的HLA结果的表。图3是列出实际患者数据的通过进行长读长测序(longreadsequencing)而获得的计算机预测的HLA结果的表格。图4是列出实际患者数据的通过进行长读长测序而获得的计算机预测和HLA结果的表格。具体实施方式本专利技术人设想，可以以概念上简单且快速的方法建立全面深入的生物信息学通用HLA匹配引擎/数据库，该方法仅需要来自供体组织或来自等待移植的受体的组学数据。实际上，应该注意，可以从旨在用于除了HLA匹配之外的目的(例如，用于确定发生疾病的可能性，或家族/祖先确定)的组学数据库或来源获得组学数据，并且这样的数据库和来源可以使用组学数据来生成用于组学数据提供者的其他值。从不同的角度来看，应该理解供体或受体的HLA分型将在移植事件之前良好地确定。因此，即使在获取组学数据时无意捐献细胞或器官的个体现在也可以作为潜在的供体或受体来鉴定和联系。因此，专利技术人大体上设想使用各种组学数据来生成适合作为移植供体和受体的通用数据中心的HLA库。在这种情况下，必须认识到，当前出于各种原因(出于医学和其他原因)定制和获得组学数据。这种不断增加的组学信息的量现在可以用作HLA信息的广谱来源。例如，定制或生成组学数据以用于确定祖先或种族，用于健康评估(例如，预测遗传相关疾病的风险)，用于鉴定和/或监测特定群体，例如重罪犯、监狱犯人，用于流行病学背景下的群体/种族分析，以及用于个性化治疗(例如，癌症免疫疗法)的过程中。因此，应该注意，组学数据的类型有很多变化，并且包括全基因组测序、外显子组测序、转录组测序和靶向测序。在这种情况下，应该认识到，目前的测序几乎是针对特定目标(例如，鉴定体细胞或种系突变、诊断疾病、确定种族成分等)驱动的专门目的。所设想的系统和方法将有利地允许重新调整组学数据的用途以鉴定HLA分型，这样可以有益于提供组学数据的个体和/或有益于具有与所述个体HLA匹配的另一个体。当然，注意到组学分析也可以限于先验地意图是细胞或组织供体和/或细胞或组织受体的个体的组。因此，示例性供体包括骨髓或干细胞供体、血小板供体、器官供体，而示例性受体包括急性移植受体和具有增加的器官功能不全或衰竭本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种匹配供体组织与受体组织的方法，其包括：/n获得多个供体组织样品的组学数据，其中每个供体组织样品是脐带血或骨髓样品；/n使用计算机算法根据组学数据确定每个供体组织样品的HLA分型；/n生成供体登记档，其存储多个供体组织样品的相应HLA分型；和/n在所述供体登记档中将供体组织样品中的一个鉴定为相容于具有匹配的HLA分型的受体。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170906 US 62/554,6551.一种匹配供体组织与受体组织的方法，其包括：
获得多个供体组织样品的组学数据，其中每个供体组织样品是脐带血或骨髓样品；
使用计算机算法根据组学数据确定每个供体组织样品的HLA分型；
生成供体登记档，其存储多个供体组织样品的相应HLA分型；和
在所述供体登记档中将供体组织样品中的一个鉴定为相容于具有匹配的HLA分型的受体。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述组学数据是外显子组测序数据、全基因组测序数据和/或RNA测序数据。


3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述HLA分型被确定至至少四位深度。


4.根据权利要求1所述的方法，其中所述计算机算法使用德布鲁因图和包含至少一种已知的HLA分型的多个等位基因的参考序列。


5.根据权利要求4所述的方法，其中所述参考序列包含至少一种HLA分型的等位基因，所述等位基因具有至少1％的等位基因频率。


6.根据权利要求4所述的方法，其中所述参考序列包含至少一种HLA分型的至少十种不同的等位基因。


7.根据权利要求4所述的方法，其中所述参考序列包含至少两种不同的HLA分型的等位基因。


8.根据权利要求1所述的方法，其中所述HLA分型为HLA-A分型、HLA-B分型、HLA-C分型、HLA-DRB-1分型和HLA-DQB-1分型中的至少三种。


9.根据权利要求1所述的方法，其中通过血清分型来确定所述匹配的HLA分型。


10.根据权利要求1所述的方法，其中所述供体样品是脐带...

【专利技术属性】
技术研发人员：派翠克·松吉翁，
申请(专利权)人：河谷控股IP有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US