一种雷迪帕韦和索非布韦复方片剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种雷迪帕韦和索非布韦复方片剂及其制备方法和应用。本发明专利技术提供了一种雷迪帕韦和索非布韦复方片剂，包括：无定形雷迪帕韦I和无定形索非布韦II。所述的雷迪帕韦和索非布韦复方片剂的制备方法，包括以下步骤：将无定形雷迪帕韦I和无定形索非布韦II以及药用辅料混合、制剂即可。本发明专利技术制备的雷迪帕韦和索非布韦复方片剂与原研片剂的晶型组合具有高度类似的体外溶出行为，而且合成工艺简便、操作安全、环境友好、适合于工业化生产。

A compound tablet of redipavir and suofebuvir and its preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
一种雷迪帕韦和索非布韦复方片剂及其制备方法和应用
本专利技术涉及一种雷迪帕韦和索非布韦复方片剂及其制备方法和应用。
技术介绍
丙型病毒性肝炎，简称丙型肝炎，是一种有丙型肝炎病毒(HCV)引起的病毒性肝炎。根据世界卫生组织估计，全球丙肝感染率约为3％，估计约有1亿7千万人携带丙肝病毒。丙型肝炎可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可能发展为肝硬化甚至肝癌，对患者的健康和生命带来极大威胁。慢性丙型肝炎的治疗目标是清除病毒，从而可限制或防止并发症的发生，而成功治疗的标准定义为停止治疗后的24周，患者血清中检测不到丙肝病毒的RNA。而目前丙型肝炎的治疗方法是聚乙二醇干扰素和利巴韦林联合方案，但该方法可能导致贫血，变态反应和抑郁样精神症等副作用，因此研究新型抗慢性丙型肝炎病毒药物一直是研究热门领域。2014年10月10日，吉利德科学(GileadSciences)研发的新型丙肝药物(雷迪帕韦+索非布韦的复方片剂)被美国FDA批准，成为世界第一个治疗基因1型成人丙型肝炎的全口服，不含干扰素和利巴韦林的治疗方案。雷迪帕韦，英文名：Ledipasvir，化学结构式如式I所示；索非布韦，英文名：Sofosbuvir，化学结构式如式II所示。根据专利CN201480000286.1中报道，吉利德科学(GileadSciences)研发的雷迪帕韦索非布韦复方片剂中包含了适量的雷迪帕韦为非晶体形态，索非布韦则为晶体6。但是该复方片剂的合成工艺复杂，不太适合于工业化生产。因此，寻找合成工艺简单、生产成本低、适合于工业化生产的雷迪帕韦索非布韦复方片剂，是目前急需解决的技术问题。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有技术中雷迪帕韦与索非布韦的复方片剂制备工艺复杂、生产成本高、不太适合于工业化生产等缺陷而提供了一种雷迪帕韦和索非布韦复方片剂及其制备方法和应用。本专利技术制备的雷迪帕韦和索非布韦复方片剂与原研片剂的晶型组合具有高度类似的溶出度，而且合成工艺简便、操作安全、环境友好、适合于工业化生产。本专利技术提供了一种雷迪帕韦和索非布韦复方片剂，其包括：无定形雷迪帕韦I和无定形索非布韦II。所述的无定形雷迪帕韦I的纯度大于99.5％(HPLC纯度)；所述的无定形索非布韦II的纯度大于99.5％(HPLC纯度)。所述的雷迪帕韦和索非布韦复方片剂中，所述的无定形雷迪帕韦I与所述的无定形索非布韦II的质量比值优选(1:1)～(1:10)，进一步优选(1:3)～(1:6)，例如9:40。本专利技术还提供了所述的雷迪帕韦和索非布韦复方片剂的制备方法，其包括以下步骤：将无定形雷迪帕韦I和无定形索非布韦II以及药用辅料混合、制剂即可。所述的药用辅料可以为本领域中制备片剂常用的药用辅料：包括淀粉、纤维素及其衍生物；润滑剂，比如聚乙二醇、滑石粉、硬脂酸或硬脂酸镁；稀释剂，比如滑石粉、粉末纤维素、乳糖、淀粉比如玉蜀黍淀粉或玉米淀粉、甘露醇、山梨醇；助流剂，比如二氧化硅；崩解剂，比如微晶纤维素或交聚维酮；配体，比如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸、海藻酸盐；甜味剂，比如蔗糖、葡萄糖、甘露醇、糖精；或矫味剂，比如天然油或合成油。所述的混合、制剂可以为本领域中该类操作的常规方法。本专利技术还提供了所述的无定形雷迪帕韦I的制备方法，其包括以下步骤：将雷迪帕韦原料药和有机溶剂形成的溶液与水混合，得到无定形雷迪帕韦I即可；在所述的无定形雷迪帕韦I的制备方法中，所述的雷迪帕韦原料药包括目前已报道的各种雷迪帕韦晶型和雷迪帕韦溶剂化合物等，例如雷迪帕韦丙酮化物、雷迪帕韦晶型A、雷迪帕韦晶型B和雷迪帕韦晶型C等。(所述的雷迪帕韦丙酮化物、雷迪帕韦晶型A、雷迪帕韦晶型B和雷迪帕韦晶型C可以通过商购得到或者可以按照专利CN201410226164的方法制备得到)在所述的无定形雷迪帕韦I的制备方法中，所述的有机溶剂优选乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜和乙二醇中的一种或多种，进一步优选乙腈、四氢呋喃、异丙醇或N,N-二甲基甲酰胺。在所述的无定形雷迪帕韦I的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的雷迪帕韦原料药的体积质量比值优选2mL/g～12mL/g，进一步优选4mL/g～8mL/g，例如6mL/g。在所述的无定形雷迪帕韦I的制备方法中，所述的水优选纯化水。在所述的无定形雷迪帕韦I的制备方法中，所述的水与所述的有机溶剂的体积比值优选2～10，进一步优选5～7，例如5.8。在所述的无定形雷迪帕韦I的制备方法中，所述的加入的方式优选滴加。所述的滴加的速度优选10mL/min～100mL/min，例如10mL/min或100mL/min。所述的无定形雷迪帕韦I的制备方法优选采用以下步骤：将雷迪帕韦原料药与有机溶剂形成的溶液滴加到剧烈搅拌的水中，搅拌、过滤、洗涤、干燥，得到无定形雷迪帕韦I即可。所述的滴加的速度优选10mL/min～100mL/min，例如10mL/min或100mL/min。所述的剧烈搅拌优选搅拌速度50rpm～500rpm，进一步优选200rpm～400rpm，例如200rpm、300rpm、350rpm或400rpm。所述的搅拌、过滤、洗涤和干燥可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的搅拌的温度优选20℃～30℃，所述的搅拌的时间优选0.5小时～1.5小时，例如0.5小时～1小时或1小时～1.5小时。所述的洗涤优选采用纯化水洗涤，洗涤用纯化水与所述的雷迪帕韦的体积质量比值优选1mL/g～5mL/g，例如2mL/g。所述的洗涤的次数优选1～3次。所述的干燥优选真空干燥，所述的真空干燥的温度优选50℃～60℃，所述的真空干燥的时间优选8小时～12小时，所述的真空干燥的压强优选-0.01MPa～-0.08MPa。本专利技术还提供了所述的无定形索非布韦II的制备方法，其包括以下步骤：将索非布韦原料药与有机溶剂形成的溶液除去有机溶剂后、再加入溶剂得到无定形索非布韦II即可；所述的有机溶剂与所述的溶剂不同；在所述的无定形索非布韦II的制备方法中，所述的索非布韦原料药包括目前已报到的各种索非布韦晶型和溶剂化合物，例如索非布韦晶型1、索非布韦晶型2、索非布韦晶型3、索非布韦晶型4、索非布韦晶型5、索非布韦晶型6、索非布韦的二氯甲烷化物和索非布韦的氯仿化物。(所述的索非布韦晶型1、索非布韦晶型2、索非布韦晶型3、索非布韦晶型4、索非布韦晶型5、索非布韦晶型6、索非布韦的二氯甲烷化物和索非布韦的氯仿化物可以通过商购得到或者可以采用专利CN201180017181.3的方法制备得到)在所述的无定形索非布韦II的制备方法中，所述的有机溶剂优选极性有机溶剂；所述的极性有机溶剂优选乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈，进一步优选乙酸乙酯、甲醇、丙酮和乙腈中的一种或多种。在所述的无定形索非布韦II的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的索非布韦原料药的体积质量比值优选2mL/g～1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种雷迪帕韦和索非布韦复方片剂，其特征在于其包括：无定形雷迪帕韦I和无定形索非布韦II，所述的无定形雷迪帕韦I的纯度大于99.5％，所述的无定形索非布韦II的纯度大于99.5％；/n所述的无定形雷迪帕韦I的制备方法为方法1、方法2、方法3、方法4或方法5；/n方法1：室温10℃～15℃下，将雷迪帕韦晶型A原料药10.0g加入至60ml乙腈中，搅拌溶清，将上述所得溶液在6分钟内加入350ml剧烈搅拌，搅拌速度为200rpm的纯化水中，体系析出大量类白色固体，滴加完毕，保持20℃～30℃搅拌0.5-1小时，过滤，滤饼用20ml纯化水淋洗一次，后置于真空烘箱内，压强-0.1MPa～-0.08MPa，50℃烘干8～12小时，得无定形雷迪帕韦8.7g，收率87％，HPLC纯度99.87％，de＞99.0％；/n方法2：室温下15℃～20℃，将雷迪帕韦晶体形态A原料药1.0Kg加入至6L乙腈中，搅拌溶清，将上述所得溶液在60分钟内滴加入35L剧烈搅拌，转速为200rpm的纯化水中，体系析出大量类白色固体，滴加完毕，保持20℃～30℃搅拌1-1.5小时，过滤，滤饼用2L纯化水淋洗一次，后置于真空烘箱内，压强-0.1MPa～-0.08MPa，50℃烘干8～12小时，得无定形雷迪帕韦0.9Kg，收率90％，HPLC纯度99.93％，de＞99.0％；/n方法3：室温下20℃～25℃，将雷迪帕韦晶型B原料药10.0g加入至60ml四氢呋喃中，搅拌溶清，将上述所得溶液在6分钟内加入350ml剧烈搅拌，转速为300rpm的纯化水中，体系析出大量类白色固体，滴加完毕，保持20℃～30℃搅拌0.5-1小时，过滤，滤饼用20ml纯化水淋洗一次后置于真空烘箱内，压强-0.1MPa～-0.08MPa，50℃烘干8～12小时，得无定形雷迪帕韦8.3g，收率83％，HPLC纯度99.92％，de＞99％；/n方法4：室温下25℃～30℃，将雷迪帕韦晶型C原料药10.0g加入至60ml异丙醇中，搅拌溶清，将上述所得溶液在6分钟内加入350ml剧烈搅拌，转速为400rpm的纯化水中，体系析出大量类白色固体，滴加完毕，保持20℃～30℃拌0.5-1小时，过滤，滤饼用20ml纯化水淋洗一次，后置于真空烘箱内，压强-0.1MPa～-0.08MPa，50℃烘干8～12小时，得雷迪帕韦无定形原料药8.5g，收率85％，HPLC纯度99.90％，de＞99.0％；/n方法5：室温下30℃～35℃，将雷迪帕韦丙酮化物原料药10.0g加入至60mlN,N-二甲基甲酰胺中，搅拌溶清，将上述所得溶液在6分钟内加入350ml剧烈搅拌，转速为350rpm的纯化水中，体系析出大量类白色固体，滴加完毕，保持20℃～30℃搅拌0.5-1小时，过滤，滤饼用20ml纯化水淋洗一次，后置于真空烘箱内，压强-0.1MPa～-0.08MPa，50℃烘干8～12小时，得雷迪帕韦无定形原料药7.6g，收率76％，HPLC纯度99.94％，de＞99.0％；/n...

【技术特征摘要】
1.一种雷迪帕韦和索非布韦复方片剂，其特征在于其包括：无定形雷迪帕韦I和无定形索非布韦II，所述的无定形雷迪帕韦I的纯度大于99.5％，所述的无定形索非布韦II的纯度大于99.5％；
所述的无定形雷迪帕韦I的制备方法为方法1、方法2、方法3、方法4或方法5；
方法1：室温10℃～15℃下，将雷迪帕韦晶型A原料药10.0g加入至60ml乙腈中，搅拌溶清，将上述所得溶液在6分钟内加入350ml剧烈搅拌，搅拌速度为200rpm的纯化水中，体系析出大量类白色固体，滴加完毕，保持20℃～30℃搅拌0.5-1小时，过滤，滤饼用20ml纯化水淋洗一次，后置于真空烘箱内，压强-0.1MPa～-0.08MPa，50℃烘干8～12小时，得无定形雷迪帕韦8.7g，收率87％，HPLC纯度99.87％，de＞99.0％；
方法2：室温下15℃～20℃，将雷迪帕韦晶体形态A原料药1.0Kg加入至6L乙腈中，搅拌溶清，将上述所得溶液在60分钟内滴加入35L剧烈搅拌，转速为200rpm的纯化水中，体系析出大量类白色固体，滴加完毕，保持20℃～30℃搅拌1-1.5小时，过滤，滤饼用2L纯化水淋洗一次，后置于真空烘箱内，压强-0.1MPa～-0.08MPa，50℃烘干8～12小时，得无定形雷迪帕韦0.9Kg，收率90％，HPLC纯度99.93％，de＞99.0％；
方法3：室温下20℃～25℃，将雷迪帕韦晶型B原料药10.0g加入至60ml四氢呋喃中，搅拌溶清，将上述所得溶液在6分钟内加入350ml剧烈搅拌，转速为300rpm的纯化水中，体系析出大量类白色固体，滴加完毕，保持20℃～30℃搅拌0.5-1小时，过滤，滤饼用20ml纯化水淋洗一次后置于真空烘箱内，压强-0.1MPa～-0.08MPa，50℃烘干8～12小时，得无定形雷迪帕韦8.3g，收率83％，HPLC纯度99.92％，de＞99％；
方法4：室温下25℃～30℃，将雷迪帕韦晶型C原料药10.0g加入至60ml异丙醇中，搅拌溶清，将上述所得溶液在6分钟内加入350ml剧烈搅拌，转速为400rpm的纯化水中，体系析出大量类白色固体，滴加完毕，保持20℃～30℃拌0.5-1小时，过滤，滤饼用20ml纯化水淋洗一次，后置于真空烘箱内，压强-0.1MPa～-0.08MPa，50℃烘干8～12小时，得雷迪帕韦无定形原料药8.5g，收率85％，HPLC纯度99.90％，de＞99.0％；
方法5：室温下30℃～35℃，将雷迪帕韦丙酮化物原料药10.0g加入至60mlN,N-二甲基甲酰胺中，搅拌溶清，将上述所得溶液在6分钟内加入350ml剧烈搅拌，转速为350rpm的纯化水中，体系析出大量类白色固体，滴加完毕，保持20℃～30℃搅拌0.5-1小时，过滤，滤饼用20ml纯化水淋洗一次，后置于真空烘箱内，压强-0.1MPa～-0.08MPa，50℃烘干8～12小时，得雷迪帕韦无定形原料药7.6g，收率76％，HPLC纯度99.94％，de＞99.0％；



所述的无定形索非布韦II的制备方法为方法①、方法②、方法③、方法④或方法⑤；

【专利技术属性】
技术研发人员：应述欢，皮红军，王刚，陈健，
申请(专利权)人：上海博志研新药物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31