一种舒更葡糖钠的精制方法技术

本发明专利技术公开了一种舒更葡糖钠的精制方法，包括使舒更葡糖钠粗品与含硫还原剂在水中反应，然后加入非质子极性溶剂析晶，得到精制的舒更葡糖钠。所述含硫还原剂优选自硫化钠和亚硫酸钠。该方法通过加入含硫还原剂可以有效去除舒更葡糖钠的顽固杂质，避免了超滤、柱层析等繁琐操作，适合工业化生产。

A refined method of sugeng glucose sodium

【技术实现步骤摘要】
一种舒更葡糖钠的精制方法
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种舒更葡糖钠的精制方法。
技术介绍
舒更葡糖钠(Sugammadexsodium，式I)，化学名为6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐，是由默沙东制药公司开发的全球首个和唯一的特异性结合性神经肌肉阻滞拮抗药物。舒更葡糖钠注射液，商品名为Bridion(布瑞亭)，为单剂量静脉注射给药，于2008年7月首次在欧盟批准上市，迄今为止已在包括美国和日本的79个国家注册上市。我国批准的上市规格为2ml:200mg和5ml:500mg。批准适应症为在成人中拮抗罗库溴铵或维库溴铵诱导的神经肌肉阻滞；在儿童和青少年中(2～17岁)，仅推荐本品用于常规拮抗罗库溴铵诱导的阻滞。目前报道的舒更葡糖钠的制备方法不多，由于舒更葡糖钠产品中存在顽固的杂质难以去除，如卤代杂质和“二硫”杂质，使得产品纯度难以提高，因此目前对制备工艺的研究主要集中于提高舒更葡糖钠产品的质量和纯度，相关技术方案包括：阿克佐诺贝尔公司在CN1402737A中公开了一种舒更葡糖钠的典型制备方法，包括：将γ-环糊精与碘在三苯基膦(PPh3)和DMF存在下反应得到中间体6-全脱氧-6-全碘代-γ-环糊精(碘代γ-环糊精)，然后碘代γ-环糊精中间体与3-巯基丙酸在氢化钠和DMF存在下反应，得到6-全脱氧-6-全-(3-羧乙基)硫代-γ-环糊精钠盐(舒更葡糖钠)。由于碘代物和巯基化合物的活性较高，且反应位点达到8个，导致舒更葡糖钠反应液中结构类似物较多，使得纯度难以达到原料药级别要求。此外，三苯基膦的使用会导致生成副产物三苯基膦氧化物，该副产物的去除是非常困难的，需要用溶剂反复洗涤，导致最终产品舒更葡糖钠的收率不一致。最终舒更葡糖钠产品必须经过透析或者葡聚糖凝胶柱进行纯化，生产规模受到限制，生产成本很高，收率低，不适于工业化放大生产。CN107778383A公开了一种舒更葡糖钠的精制方法，包括向舒更葡糖钠粗品中加入保护剂，在惰性气体保护下，通过重结晶得到舒更葡糖钠纯品，其中，所述的保护剂选自巯基乙醇、巯基乙酸盐、巯基乙酸盐酯、巯基丙酸盐、巯基丙酸盐酯、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱胺、二硫赤藓糖醇、二硫苏糖醇、三取代基有机磷化合物、三取代基有机磷化合物。该方法能够有效去除顽固杂质，但所使用的保护剂在成品中会残留，影响产品质量。CN107892727A公开了一种舒更葡糖钠的纯化方法，包括：采用预活化的特制白鹭(TOKUSEISHIRASAGI)活性炭或白鹭A(SHIRASAGIA)活性碳，与舒更葡糖钠粗品的溶液混合，搅拌吸附后滤除活性炭，滤液析晶得到舒更葡糖钠。该方法操作简便，不足之处在于需要使用特制的活性碳，生产成本高，不适用工业化生产。CN105348412公开了一种舒更葡糖钠的纯化方法，包括：将舒更葡糖钠粗品在酸性条件下水解，得到游离酸固体，游离酸固体水打浆洗涤纯化；再将游离酸与有机胺反应，制备舒更葡糖铵盐，得到的铵盐重结晶纯化；在于酸性条件下游离得游离酸，游离酸固体水打浆洗涤纯化，得到的游离酸与氢氧化钠反应，制备舒更葡糖钠纯品。该方法未使用柱层析，透析等方法，但步骤繁琐，需要在游离酸和盐之间多次转换，操作不便。另外，由于舒更葡糖自身结构的不稳定性，其在酸性条件下的游离过程中，自身结构有解离的风险，形成酸性破坏杂质，加大了提纯产品的难度。CN106565858A公开了一种舒更葡糖钠的纯化方法，包括：将阳离子交换树脂分别处理得到转型离子交换树脂A和B，然后舒更葡糖钠粗品在转型离子交换树脂A的处理下，转化成水中溶解度小于舒更葡糖钠的舒更葡糖盐，经热打浆纯化，再由转型离子交换树脂B转化成舒更葡糖钠，或由阳离子交换树脂处理后，再经氢氧化钠转成舒更葡糖钠。该方法操作繁琐，需要两次使用离子交换树脂，成本高，不适合工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术中存在的难题，提供一种操作简单、产品收率高、纯度高、环保友好，成本低，适合工业化生产的舒更葡糖钠的精制方法。为了实现上述目的，本专利技术提供以下技术方案：一种舒更葡糖钠的精制方法，包括：使舒更葡糖钠粗品与含硫还原剂在水中反应，反应完成后加入非质子极性溶剂析晶，得到精制的舒更葡糖钠。在一种实施方式中，所述含硫还原剂选自硫化钠、硫化钾、硫化铵、硫化镁、硫化钙、亚硫酸钠、亚硫酸钾、亚硫酸铵、亚硫酸镁、亚硫酸钙、硫代硫酸钠、硫代硫酸钾、硫代硫酸铵、硫代硫酸镁、硫代硫酸钙、连二亚硫酸钠、连二亚硫酸钾、连二亚硫酸铵、连二亚硫酸镁、连二亚硫酸钙等，优选为硫化钠和亚硫酸钠。在一种实施方式中，所述非质子极性溶剂可选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DME)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)和二甲基亚砜(DMSO)，优选为N,N-二甲基甲酰胺。在一种实施方式中，所述舒更葡糖钠粗品与水的比例为1g:(5～15)mL，例如1g:(8～12)mL，例如1g:10mL。在一种实施方式中，所述含硫还原剂的用量为舒更葡糖钠粗品的1～20wt％，例如5～15wt％，例如10wt％。在一种实施方式中，所述非质子极性溶剂与水的体积比为(2～8):1，例如(3～6)：1；例如(3.5～5)：1。在一种实施方式中，所述反应温度为50～110℃，例如60～90℃，例如70～80℃。在一种实施方式中，所述反应时间根据具体情况可以是0.3～1.5小时或更长，例如0.5～1小时。在一种具体实施方式中，所述方法包括使舒更葡糖钠粗品与含硫还原剂在水中反应，反应完成后加入非质子极性溶剂析晶，过滤，洗涤，干燥，得到精制的舒更葡糖钠。在一种实施方式中，所述洗涤溶剂可选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮和乙腈，优选甲醇和乙醇。在一种实施方式中，所述干燥温度为40～60℃，例如50℃。本专利技术通过加入含硫还原剂可以有效去除卤代杂质和“二硫”杂质，所得舒更葡糖钠仅需一次简单重结晶即可得到高纯度舒更葡糖钠，HPLC纯度即可达到98％以上。本专利技术的生产工艺避免了超滤、柱层析等繁琐纯化手段，特别适合工业化放大生产。附图简要说明图1是原研上市品Bridion5mL注射液的HPLC图。图2显示制备例中舒更葡糖钠粗品的HPLC图。图3显示对比例1中精制的舒更葡糖钠的HPLC图。图4显示对比例2中精制的舒更葡糖钠的HPLC图。图5显示本专利技术实施例1中精制的舒更葡糖钠的HPLC图。具体实施方式通过以下描述和实施例可以使本领域技术人员进一步理解本专利技术的技术方案和有益效果，但不应理解为对本专利技术所作的任何限制。如无特别说明，实验中使用的试剂和材料等均为普通市售产品。通过大量的实验发现，根据现有技术公开的制备方法所制备的舒更葡糖钠粗品的HPLC纯度基本不高于90％，舒更葡糖钠粗品的精制方法大多需要通过柱层析提高产品纯度，操作不便，不适合工业化生产。如果要避免柱层析的繁琐，采用常规的重结晶方法进行本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种舒更葡糖钠的精制方法，包括：使舒更葡糖钠粗品与含硫还原剂在水中反应，反应完成后加入非质子极性溶剂析晶，得到精制的舒更葡糖钠。/n

【技术特征摘要】
1.一种舒更葡糖钠的精制方法，包括：使舒更葡糖钠粗品与含硫还原剂在水中反应，反应完成后加入非质子极性溶剂析晶，得到精制的舒更葡糖钠。


2.如权利要求1所述的方法，其中所述含硫还原剂选自硫化钠、硫化钾、硫化铵、硫化镁、硫化钙、亚硫酸钠、亚硫酸钾、亚硫酸铵、亚硫酸镁、亚硫酸钙、硫代硫酸钠、硫代硫酸钾、硫代硫酸铵、硫代硫酸镁、硫代硫酸钙、连二亚硫酸钠、连二亚硫酸钾、连二亚硫酸铵、连二亚硫酸镁、连二亚硫酸钙，优选为硫化钠和亚硫酸钠。


3.如权利要求1所述的方法，其中所述非质子极性溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲基亚砜。


4.如权利要求1所述的方法，其中所述舒更葡糖钠粗品与水的比例为1g:(5...

【专利技术属性】
技术研发人员：陆慧，
申请(专利权)人：武汉赛尔希生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42