Lefamulin的中间体化合物及其在Lefamulin制备中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种Lefamulin的中间体化合物及其在Lefamulin制备中的应用，以期解决现有技术中Lefamulin制备成本高、收率低的技术问题。本发明专利技术提供一种中间体化合物

Intermediate compounds of lefamulin and their application in the preparation of lefamulin

【技术实现步骤摘要】
Lefamulin的中间体化合物及其在Lefamulin制备中的应用
本专利技术涉及化学合成
，具体涉及一种Lefamulin的中间体化合物及其在Lefamulin制备中的应用。
技术介绍
Lefamulin(acetate)是由NabrivaTherapeutics研发，并于2019年8月19日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市的抗生素，商品名为Xenleta。Lefamulin是一种截短侧耳素抗菌药，用于治疗成人有易感微生物引发的社区获得性肺炎（CABP）。Lefamulin的抗菌机制为：通过与细菌核糖体50S亚基的23sRNA结构域中的肽基转移酶中心（PTC）A位和P位的相互作用，抑制细菌蛋白质合成。这使得其导致耐药性发展的倾向性较低。Lefamulin与β-内酰胺类、喹诺酮类、糖肽类、大环内酯类和四环素类抗生素相比，无交叉耐药性，具有有广泛的开发推广前景。中国专利文献CN104211624A和其它相关的晶型制备专利文献中记载了如下Lefamulin制备合成路线：；然而，在生产实践中，该制备方法的反应路线长，其中对手性官能团构建的时候，环氧化为非手性诱导氧化，选择性非常低，需要经过多次重结晶才能达到手性纯度要求，严重制约了Lefamulin的工业化生产。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种新型的能够用于制备Lefamulin的中间体化合物，并开辟了关于Lefamulin的新合成制备途径；以期解决现有技术中Lefamulin制备成本高、收率低的技术问题。专利技术人研究发现：在Lefamulin的现有制备路线中，在由环己烯结构到环氧己烷进行双键环氧化时，仅使用了常规氧化剂反应，没有进行手性诱导，得到的产物中手性结构：非对映异构体为85:15，目标产物含量为85%；其在纯化中需多次重结晶，其摩尔收率锐减至30%，严重的制约了Lefamulin的工业化生产。为解决上述技术问题，本专利技术具体采用如下技术方案：设计一种中间体化合物，其结构式为：；式中，所述R1选自：氢，三氟乙酰基，或烷氧羰基；所述烷氧羰基选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、烯丙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基中的任意一种；所述X选自：氟、氯、溴、碘中的任意一种；所述R3选自：氢，或硅烷基、烷基醚、酰基保护基中的任意一种；其中，所述硅烷基保护基选自叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基中的任意一种；所述烷基醚保护基选自苄基、对甲氧苄基、甲氧基甲基、2-四氢吡喃、甲氧基甲基、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基、烯丙基中的任意一种；所述酰基保护基选自乙酰基、丙酰基，苯甲酰基、特戊酰基中的任意一种。提供一种上述中间体化合物的制备方法，包括以下步骤：（1）将基团R3引入具有式（II）结构的化合物中，得具有式（III）结构的化合物：→；所述R3选自：氢，或硅烷基、烷基醚、酰基保护基中的任意一种；其中，所述硅烷基保护基选自叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基中的任意一种；所述烷基醚保护基选自苄基、对甲氧苄基、甲氧基甲基、2-四氢吡喃、甲氧基甲基、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基、烯丙基中的任意一种；所述酰基保护基选自乙酰基、丙酰基，苯甲酰基、特戊酰基中的任意一种；所述X选自：氟、氯、溴、碘中的任意一种；（2）将式（III）结构化合物加入保护基团R1衍生化进行霍夫曼降解反应，即得具有式（I）结构的化合物：→；所述R1选自：氢，三氟乙酰基，或烷氧羰基；所述烷氧羰基选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、烯丙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基中的任意一种；所述X选自：氟、氯、溴、碘中的任意一种；所述衍生化试剂为叔丁醇、苄醇、烯丙醇、甲醇、乙醇，三氟乙酸中的任意一种；所述R3选自：氢，或硅烷基、烷基醚、酰基保护基中的任意一种；其中，所述硅烷基保护基选自叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基中的任意一种；所述烷基醚保护基选自苄基、对甲氧苄基、甲氧基甲基、2-四氢吡喃、甲氧基甲基、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基、烯丙基中的任意一种；所述酰基保护基选自乙酰基、丙酰基，苯甲酰基、特戊酰基中的任意一种。将上述中间体化合物在制备Lefamulin或Lefamulin相关的医药中间体中应用。再提供一种Lefamulin相关的医药中间体的制备方法，包括如下步骤：（1）将所述中间体化合物脱R3保护基团处理，得具有式（IV）结构的化合物：；式（IV）中，所述R1选自：氢，三氟乙酰基，或烷氧羰基；所述烷氧羰基选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、烯丙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基中的任意一种；所述X选自：氟、氯、溴、碘中的任意一种；（2）取式（IV）结构化合物，环氧化反应得具有式（V）结构的化合物：；式（V）中，所述R1选自：氢，三氟乙酰基，或烷氧羰基；所述烷氧羰基选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、烯丙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基中的任意一种；（3）取式（V）结构化合物，加入含硫亲核试剂，得具有式（VI）结构的化合物：；式（VI）中，所述R1选自：氢，三氟乙酰基，或烷氧羰基；所述烷氧羰基选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、烯丙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基中的任意一种；所述R2选自：氢、苯甲酰基、三苯基、乙酰基、丙酰基中的任意一种；（4）取式（VI）结构化合物，脱R2保护基团处理，得具有式（VII）结构的化合物，即为Lefamulin相关的医药中间体：；式（VII）中，所述R1选自：氢，三氟乙酰基，或烷氧羰基；所述烷氧羰基选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、烯丙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基中的任意一种。另外提供一种Lefamulin的制备方法，包括如下步骤：（1）将所述中间体化合物脱R3保护基团处理，得具有式（IV）结构的化合物：；式（IV）中，所述R1选自：氢，三氟乙酰基，或烷氧羰基；所述烷氧羰基选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、烯丙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基中的任意一种；所述X选自：氟、氯、溴、碘中的任意一种；（2）取式（IV）结构化合物，环氧化反应得具有式（V）结构的化合物：；式（V）中，所述R1选自：氢，三氟乙酰基，或烷氧羰基；所述烷氧羰基选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、烯丙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基中的任意一种；（3）取式（V）结构化合物，加入含硫亲核试剂，得具有式（VI）结构的化合物：；式（VI）中，所述R1选自：氢，三氟乙酰基，或烷氧羰基；所述烷氧羰基选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、烯丙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基中的任意一种；所述R2为截短侧耳素基团；（4）取式（VI）结构化合物，脱R1保护基团，得具有式（VIII）结构的化合物，即为Lefamulin；。优选的，在所述本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种中间体化合物，其特征在于，其结构式为：/n

【技术特征摘要】
1.一种中间体化合物，其特征在于，其结构式为：

；
式中，所述R1选自：氢，三氟乙酰基，或烷氧羰基；所述烷氧羰基选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、烯丙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基中的任意一种；
所述R3选自：氢，或硅烷基、烷基醚、酰基保护基中的任意一种；其中，所述硅烷基保护基选自叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基中的任意一种；所述烷基醚保护基选自苄基、对甲氧苄基、甲氧基甲基、2-四氢吡喃、甲氧基甲基、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基、烯丙基中的任意一种；所述酰基保护基选自乙酰基、丙酰基，苯甲酰基、特戊酰基中的任意一种；
所述X选自：氟、氯、溴、碘中的任意一种。


2.权利要求1所述中间体化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将基团R3引入具有式（II）结构的化合物中，得具有式（III）结构的化合物：

→；
所述R3选自：氢，或硅烷基、烷基醚、酰基保护基中的任意一种；其中，所述硅烷基保护基选自叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基中的任意一种；所述烷基醚保护基选自苄基、对甲氧苄基、甲氧基甲基、2-四氢吡喃、甲氧基甲基、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基、烯丙基中的任意一种；所述酰基保护基选自乙酰基、丙酰基，苯甲酰基、特戊酰基中的任意一种；
所述X选自：氟、氯、溴、碘中的任意一种；
（2）将式（III）结构化合物加入保护基团R1衍生化进行霍夫曼降解反应，即得具有式（I）结构的化合物：

→
所述R1选自：氢，三氟乙酰基，或烷氧羰基；所述烷氧羰基选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、烯丙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基中的任意一种；
所用衍生化试剂为叔丁醇、苄醇、烯丙醇、甲醇、乙醇，三氟乙酸中的任意一种；
所述R3选自：氢，或硅烷基、烷基醚、酰基保护基中的任意一种；所述硅烷基保护基选自叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基中的任意一种；所述烷基醚保护基选自苄基、对甲氧苄基、甲氧基甲基、2-四氢吡喃、甲氧基甲基、2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基、烯丙基中的任意一种；所述酰基保护基选自乙酰基、丙酰基，苯甲酰基、特戊酰基中的任意一种；
所述X选自：氟、氯、溴、碘中的任意一种。


3.权利要求1所述中间体化合物在制备Lefamulin或Lefamulin相关的医药中间体中的应用。


4.一种Lefamulin相关的医药中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）将权利要求1所述中间体化合物脱R3保护基团处理，得具有式（IV）结构的化合物：

；
式（IV）中，所述R1选自：氢，三氟...

【专利技术属性】
技术研发人员：张俊杰，白晓光，
申请(专利权)人：郑州依米花手性药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：河南;41