一种制备盐酸屈他维林中间体的新方法技术

本发明专利技术公开了一种制备盐酸屈他维林中间体的新方法，属于医药合成技术领域。以1，2‑二乙氧基苯为原料制备中间体3，4‑二乙氧基苯乙酸，再以3，4‑二乙氧基苯乙酸为原料制备得到中间体3，4‑二乙氧基苯乙酰胺。本发明专利技术制备盐酸屈他维林中间体的新工艺过程中，采取了直接制备3，4‑二乙氧基苯乙酸和3，4‑二乙氧基苯乙胺的办法，避开了制备3，4‑二乙氧基苯乙腈的过程，从而避免了使用氰化钠的反应步骤。

A new method for the preparation of the intermediate of drotavirin hydrochloride

【技术实现步骤摘要】
一种制备盐酸屈他维林中间体的新方法
本专利技术属于医药合成
，具体涉及一种制备盐酸屈他维林中间体的新方法。
技术介绍
盐酸屈他维林(Drotaverinehydrochloride)，化学名称为：1-{(3，4-二乙氧基苯基)亚甲基}-6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐，商品名为诺仕帕(RNO-SPA)，是由法国赛诺菲公司在匈牙利的合资公司Chinoin药厂研制开发的一种解痉挛药。该药是罂粟碱的衍生物，对平滑肌的松弛作用要比罂粟碱强，对肠道，胆囊，血管壁和子宫都有舒张作用。它不影响自主神经系统，对胃肠道正常蠕动无影响，因此没有抗胆碱能类解痉药的不良反应。其适应性广，对胃肠道、胆道、泌尿生殖系痉挛引起的腹痛都有满意的疗效。制备盐酸屈他维林的主要中间体为N-(3，4-二乙氧基苯乙基)-3，4-二乙氧基苯乙酰胺，该中间体在三氯氧磷的作用下，经环合反应即得屈他维林。N-(3，4-二乙氧基苯乙基)-3，4-二乙氧基苯乙酰胺是由3，4-二乙氧基苯乙酸和3，4-二乙氧基苯乙胺经缩合反应得到。根据已有报道，3，4-二乙氧基苯乙酸和本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备盐酸屈他维林中间体的新方法，其特征在于，包括以下步骤：/n(1)1，2-二乙氧基苯与草酰氯单乙酯，在路易斯酸催化剂条件下，进行傅克酰基化反应生成2-(3，4-二乙氧基)苯基-乙醛酸乙酯；/n(2)2-(3，4-二乙氧基)苯基-乙醛酸乙酯在钯碳、盐酸的存在下，通氢气进行氢化反应得到3，4-二乙氧基苯乙酸乙酯；/n(3)向3，4-二乙氧基苯乙酸乙酯中加入氢氧化钠溶液进行水解反应，再调酸制得3，4-二乙氧基苯乙酸；所述氢氧化钠溶液的浓度为5～6mol/L，3，4-二乙氧基苯乙酸乙酯与氢氧化钠溶液的用量比为1g∶5～6mL；所述水解反应温度为50～60℃，水解反应时间为0.5～1.5h；所...

【技术特征摘要】
1.一种制备盐酸屈他维林中间体的新方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)1，2-二乙氧基苯与草酰氯单乙酯，在路易斯酸催化剂条件下，进行傅克酰基化反应生成2-(3，4-二乙氧基)苯基-乙醛酸乙酯；
(2)2-(3，4-二乙氧基)苯基-乙醛酸乙酯在钯碳、盐酸的存在下，通氢气进行氢化反应得到3，4-二乙氧基苯乙酸乙酯；
(3)向3，4-二乙氧基苯乙酸乙酯中加入氢氧化钠溶液进行水解反应，再调酸制得3，4-二乙氧基苯乙酸；所述氢氧化钠溶液的浓度为5～6mol/L，3，4-二乙氧基苯乙酸乙酯与氢氧化钠溶液的用量比为1g∶5～6mL；所述水解反应温度为50～60℃，水解反应时间为0.5～1.5h；所述调酸至pH值为1～2；
(4)以3，4-二乙氧基苯乙酸为原料，先与草酰氯反应，然后与胺溶液反应生成3，4-二乙氧基苯乙酰胺；
(5)3，4-二乙氧基苯乙酰胺与氢化铝锂还原制备3，4-二乙氧基苯乙胺；所述氢化铝锂的用量为3，4-二乙氧基苯乙酰胺的80％～81％，所述还原反应温度为65～70℃，反应时间为22～24h。


2.根据权利要求1所述制备盐酸屈他维林中间体的新方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)1，2-二乙氧基苯在路易斯酸催化剂的作用下，与乙酰氯发生傅克酰基化反应生成1-(3，4-二乙氧基苯基)乙酮；
(2)1-(3，4-二乙氧基苯基)乙酮与吗啉、硫进行Willgerodt-Kindler反应制备化合物3，4-二乙氧基苯乙酸；所述1-(3，4-二乙氧基苯基)乙酮与硫的摩尔比为1∶1.5～1∶2.5，所述1-(3，4-二乙氧基苯基)乙酮与吗啉的用量比为1g∶1.5～2.5mL；所述反应温度为110～120℃，反应时间为15～20h：
(3)以3，4-二乙氧基苯乙酸为原料，先与草酰氯反应，然后与胺溶液反应生成3，4-二乙氧基苯乙酰胺；
(4)3，4-二乙氧基苯乙酰胺与氢化铝锂还原制备3，4-二乙氧基苯乙胺；所述氢化铝锂的用量为3，4-二乙氧基苯乙酰胺的80％～81％，所述还原反应温度为65～70℃，反应时间为22～24h。


3.根据权利要求1所述制备盐酸屈他维林中间体的新方法，其特征在于，所述2-(3，4-二乙氧基)苯基-乙醛酸乙酯的制备过程为：向反应器中加入二氯甲烷和催化剂，降温至-10～-5℃，加入草酰氯单乙酯；搅拌，加入1，2-二乙氧基苯的二氯甲烷溶液进行傅克酰基化反应；反应结束后萃取，洗涤，干燥，减压浓缩得到2-(3，4-二乙氧基)苯基-乙醛酸乙酯；所述反应温度为20～30℃，反应时间为0.5～1.5h；所述催化剂为AlCl3、ZnCl2或BF3；所述1，2-二乙氧基苯、草酰氯单乙酯和催化剂与的摩尔比为1∶1.0～1.1∶1.0～1.5。


4.根据权利要求1所述制备盐酸屈他维林中间体的新方法，其特征在于，所述3，4-二乙氧基苯乙酸乙酯的制备过程为：向2-(3，4-二乙氧基)苯基-乙醛酸乙酯中加入乙醇、钯碳和浓盐酸，氮气置换后，通入氢气进行氢化反应；过滤，滤液减压蒸去乙醇；萃取，干燥，减压浓缩得到3，4-二乙氧基苯乙酸乙酯；所述钯碳的用量为2-(3，4-二乙氧基)苯基-乙醛酸乙酯的10％～12.5％；所述氢化反应温度为55～65℃，氢化反应时间为14～16h。


5.根据权利要求2所述制备盐酸屈他维林中间体的新方法，其特征在于，1-(3，4-二乙氧基苯基)乙酮的制备过程为：向反应器中加入二氯甲烷、催化剂和乙酰氯，搅拌；冷至0℃以下滴加1，2-二乙氧基苯的二氯甲烷溶液发生傅克酰基化反...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄坤，褚青松，李威，俞波，贾志祥，涂斌，
申请(专利权)人：江苏联环药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32