【技术实现步骤摘要】
一种基于约束概率分布函数优化的自由能微扰方法
本专利技术涉及药物研发
，更具体的，涉及一种基于约束概率分布函数优化的自由能微扰方法。
技术介绍
计算药物小分子与靶标蛋白的结合能力一直是基于结构的药物设计的核心目的。一种能准确并快速预测药物-靶标结合能力的方法，可以高效经济地指导药物化学家对先导化合物的结构优化，进而大幅度降低新药研发的周期和成本。迄今为止，有许多计算技术尝试估计或精准计算药物-靶标结合自由能的技术，包括如对接打分函数、基于隐性溶剂模型的MM/PBSA(分子力学/泊松玻尔兹曼表面)、MM/GBSA(分子力学/广义伯恩表面)等方法。但由于这些方法通常是基于实验数据，添加相应的经验常数，导致其计算结果与实际的实验数据相差较大。著名药物设计软件公司薛定谔Schrodinger发展了一套基于自由能微扰的相对结合自由能预测方法(J.Am.Chem.Soc.2015，137，2695-2703.)。然而该方法只能用于预测结构差异较小的同骨架化合物与靶标蛋白的的相对结合自由能变化(差异需小于10个原子)。
【技术保护点】
1.一种基于约束概率分布函数优化的自由能微扰方法，其特征在于，包括以下步骤：/nS1：对受体蛋白-配体体系，即Rec-Lig体系进行常规的分子动力学模拟，并基于模拟获得的轨迹得到添加约束所需的距离、夹角、二面角数据；/nS2：构建热力学循环，构建
【技术特征摘要】
1.一种基于约束概率分布函数优化的自由能微扰方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：对受体蛋白-配体体系，即Rec-Lig体系进行常规的分子动力学模拟，并基于模拟获得的轨迹得到添加约束所需的距离、夹角、二面角数据；
S2：构建热力学循环，构建和根据添加约束所需的距离、夹角、二面角数据得到，并对的自由能进行解析计算；
其中：表示将溶液中药物小分子全部微扰至湮灭状态的能量；表示将药物-靶标复合物中药物小分子全部微扰至湮灭状态的能量；表示对药物-靶标复合物中药物小分子添加简谐势约束的能量变化；
S3：利用分子动力学模拟程序，对步骤中的每一个窗口进行分子动力学模拟采样，得到步骤中每一个窗口的分子动力学轨迹；
S4：根据步骤中的每一个窗口的分子动力学轨迹，通过相邻窗口的力场文件进行计算，得到每个相邻窗口之间的势能差ΔU；
S5：对于这两步，根据对应窗口的ΔU，分别计算得到步骤的自由能；
S6：对于这一步每个相邻窗口之间的势能差ΔU进行概率分布统计，利用约束概率分布函数进行拟合，得到平滑的概率分布，并根据拟合结果检查收敛性；
S7：根据拟合后的概率分布，重新生成这一步中每一窗口的势能差，通过计算得到的能量，并根据之前步骤得到的以及计算得到药-靶结合自由能ΔAbinding。
2.根据权利要求1所述的一种基于约束概率分布函数优化的自由能微扰方法，其特征在于，所述步骤S1具体包括以下步骤：
S11：准备受体蛋白Rec-配体Lig复合物坐标文件；
S12：准备小分子配体的电荷，并对配体指定力场；
S13：将受体-配体复合物中的受体指定力场，并将该复合物在水箱中进行浸泡，准备好复合物进行分子模拟的初始体系，记为Rec-Lig体系，并到处力场文件作为Rec-Lig体系初始状态参数；
S14：将单独小分子配体浸泡在水箱中，准备好单独的小分子的分子模拟初始体系，记为Lig体系，并到处力场文件作为Lig体系初始状态参数；
S15：根据Rec-Lig体系初始状态的力场参数，进行短时间的分子动力学模拟，得到运动轨迹；
S16：基于模拟得到的轨迹，统计与小分子配体相对位置变化较小的受体蛋白的氨基酸残基，取该残基中与小分子配体相对距离最稳定的三个原子作为添加约束所需的属于受体蛋白的三个原子，选取小分子配体中最稳定的三个原子作为添加约束所需的属于配体小分子的三个原子，得到添加约束所需的距离、夹角、二面角数据。
3.根据权利要求2所述的一种基于约束概率分布函数优化的自由能微扰方法，其特征在于，所述步骤S2具体包括以下步骤：
S21：根据准备好的Rec-Lig体系的力场参数，根据步骤S16得到的6个原子，添加一个长度、两个夹角、三个二面角约束，得到计算所需窗口的分子动力学模拟参数；
S22：进一步...
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