预填充式注射器和制备预填充式注射器的方法技术

制备预填充式注射器(1)的方法包括：(i)获得注射器筒体(11)和针适配器罩帽(12)，注射器筒体(11)具有开口端(111)和与开口端(111)基本上相对的带有孔口(113)的尖端(112)，针适配器罩帽(12)组装在注射器筒体的尖端(112)上，其中，针适配器罩帽(12)具有橡胶元件(121)，橡胶元件(121)紧密地密封注射器筒体(11)的尖端(112)的孔口(113)，并通过第一次灭菌将注射器筒体与组装在注射器筒体(11)的尖端(112)上的针适配器罩帽(12)一起灭菌，第一次灭菌包括以下主步骤：在约40％至约100％的相对湿度和约30℃至约60℃的温度下将注射器筒体(11)与组装在注射器筒体(11)的尖端(112)上的针适配器罩帽(12)一起暴露于环氧乙烷约5小时至约60小时；(ii)经注射器筒体(11)的开口端(111)将药物物质(14)填充到注射器筒体的内部空间中；(iii)通过使橡胶止挡件(13)前进穿过注射器筒体(11)的开口端(111)来密封注射器筒体(11)的内部空间；(iv)将注射器筒体(11)与密封注射器筒体(11)的内部空间的橡胶止挡件(13)和组装在注射器筒体(11)的尖端(112)上的针适配器罩帽(12)一起包装，以及(v)将包装好的注射器筒体(11)与密封注射器筒体(11)的内部空间的橡胶止挡件(13)和组装在注射器筒体(11)的尖端(112)上的针适配器罩帽(12)一起进行第二次外表面灭菌。针适配器罩帽(12)的橡胶元件(121)以及橡胶止挡件(13)由具有例如在1个大气压下不超过64立方厘米每平方米每天的较低的透氧率的橡胶材料制成。第二次外表面灭菌包括以下主步骤：在约40％至约100％的相对湿度和约25℃至约45℃的温度下，将包装好的注射器筒体(11)与密封注射器筒体(11)的内部空间的橡胶止挡件(13)和组装在注射器筒体(11)的尖端(112)上的针适配器罩帽(12)一起暴露于环氧乙烷中约3小时至约30小时。第二次外表面灭菌的持续时间、相对湿度和温度中的至少一者实质上低于第一次灭菌的相应的持续时间、相对湿度或温度。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】预填充式注射器和制备预填充式注射器的方法
本专利技术涉及一种用于制备预填充式注射器的方法，并且更具体地涉及一种通过这种方法获得的预填充注射器。制备预填充式注射器的这种方法可以用于获得预填充的无菌注射器，使得其适合用于施用药品或药物。它们可以包括以下步骤：(i)将针适配器罩帽组装在注射器筒体的尖端上，注射器筒体具有开口端，基本上与所述开口端相对的所述尖端带有孔口；(ii)将所述注射器筒体与组装在所述注射器筒体的尖端上的针适配器罩帽一起进行第一次灭菌，其中，所述第一次灭菌包括在预定条件下将所述注射器筒体与组装在所述注射器筒体的尖端上的针适配器罩帽一起暴露于环氧乙烷的主步骤；(iii)经所述注射器筒体的开口端将药物物质填充到所述注射器筒体的内部空间中；(iv)通过使橡胶止挡件前进穿过所述注射器筒体的开口端来密封所述注射器筒体的内部空间；(v)将所述注射器筒体与密封所述注射器筒体的内部空间的橡胶止挡件和组装在所述注射器筒体的尖端上的所述针适配器罩帽一起包装；和(vi)将所述注射器筒体的外表面与密封所述注射器筒体的内部空间的橡胶止挡件和组装在所述注射器筒体的尖端上的针适配器罩帽一起进行第二次外表面灭菌。
技术介绍
许多药物产品(以下称为药物或药物物质或药物溶液)以液体形式进行加工和/或给药，其中，注射药物通常是最有效和优选的。特别是对于皮下、肌内、皮内或玻璃体内注射，通常在预填充式注射器(PFS)中提供药物物质，其中，这样的注射器可以具有嵌入桩内的针或配备有用于连接针的适配器。在这样的注射器中，药物以溶解的或准备好给药的其它液体形式被提供在注射器的筒体的内部空间中。这样，使用者接收到(准)准备好注射的注射器，而无需准备药物并将药物填充到注射器中，例如通过将药物从小瓶转移到一次性注射器中。由此可以最大限度地减少在施用期间发生颗粒和微生物污染、伤害和/或不适当或不方便的操作。通常，预填充式注射器包括注射器筒体、橡胶止挡件、柱塞杆、伸出的指状凸缘和带有橡胶元件的针适配器罩帽，其中，注射器筒体具有开口端和基本上与开口端相对的带有孔口的尖端。制备PFS的一种常见可能性包括以下步骤：将针适配器罩帽组装在注射器筒体的尖端上，其中，针适配器罩帽的橡胶元件紧密地密封注射器筒体的尖端的孔口。将注射器筒体和针适配器罩帽的组件灭菌。由此，通常在明确规定的条件下，例如灭菌剂的浓度、温度、持续时间、相对湿度和/或压力，将该组件暴露于灭菌剂，从而允许对该组件进行彻底灭菌，即使在针适配器罩帽的橡胶元件与注射器筒体的尖端之间。通常，使用环氧乙烷(EO)作为灭菌剂。在该第一次灭菌之后，将无菌药物或药物溶液经注射器筒体的开口端无菌地填充到注射器筒体的内部空间中。这种无菌填充通常在洁净室中完成，以保持无菌。此类洁净室通常例如通过由国际协调条例大会发布的用于活性药物成分(API)的药品生产质量规范(GMP)定义为“通过无菌加工生产的无菌药品”或“无菌药品的制造”的标准进行分类。对于许多肠胃外药物物质，例如用于玻璃体内注射的眼科药物，洁净室必须符合GMP标准A级的规定。在无菌填充药物之后，通过使无菌橡胶止挡件前进穿过注射器筒体的开口端来密封注射器筒体的内部空间。该步骤通常也在洁净室中无菌地完成。然后，通常将密封的组件移出洁净室并为其设置柱塞杆，并最终设置其它元件，例如伸出的指状凸缘等。对于眼科设备组合产品，在组成并最终包装PFS之后，必须对注射器组件的外表面进行灭菌。由此，为了防止注射器筒体内部的药物受到影响，重要的是防止灭菌剂进入注射器筒体的内部空间。特别地，灭菌剂的进入应低于卫生部门或国际标准化组织(ISO)规定的限值，或在保质期结束前不得损害药物质量。例如，欧洲药品评价局(EMEA)在EMEA/CVMP/271/01指导中指定了1μg/mLEO和50μg/mL氯化乙烯(EG)的限值。或者，ISO10993-7指定了0.5μgEO/IOL/24小时和1.25μgEO/IOL的限值，这解释为0.5μgEO/眼/24小时和1.25μgEO/眼。因此，通常，在准备用于眼科使用的PFS期间，要进行两次后续灭菌，第一次在填充药物之前进行，第二次最终外表面灭菌一旦PFS完全组装好就进行。由此，在这两次灭菌中灭菌的目的或程度是不同的。在第一次完全灭菌中，灭菌剂的目的是穿过橡胶元件和/或穿过其与注射器筒体的尖端的界面。因此，对于第一次灭菌，橡胶元件的目的是对灭菌剂具有一定的透气性。然而，在第二次外表面灭菌中，至关重要的是，橡胶元件对于任何气体或其它物质具有相对较低的透气性，从而可以保持较高的药物质量。因此，对于第二次外表面灭菌，橡胶元件旨在具有最低限度的透气性。鉴于第一次灭菌和第二次外表面灭菌中涉及的这一挑战或这些冲突的要求，需要一种制备预填充式注射器的方法，其允许进行完全和有效的第一次灭菌和第二次外表面灭菌，以及需要一种无菌的预填充式注射器，该注射器的注射器筒体具有被紧密密封的内部空间。
技术实现思路
根据本专利技术，该需求通过一种由独立权利要求1的特征限定的方法和一种由独立权利要求19的特征限定的预填充式注射器来解决。优选的实施方案是从属权利要求的主题。特别地，在一个实施方案中，本专利技术是一种制备预填充式注射器(PFS)的方法，该方法包括：(i)获得注射器筒体和针适配器罩帽，该注射器筒体具有开口端和基本上与开口端相对的带有孔口的尖端，该针适配器罩帽组装在注射器筒体的尖端上，其中，针适配器罩帽具有紧密地密封注射器筒体的尖端的孔口的橡胶元件，并且通过第一次灭菌对注射器筒体与组装在注射器筒体的尖端上的针适配器罩帽一起进行灭菌，所述第一次灭菌包括以下主步骤：在约40％至约100％的相对湿度和约30℃至约60℃的温度下，将注射器筒体与组装在注射器筒体的尖端上的针适配器罩帽一起暴露于环氧乙烷(C2H4O或EO)约5小时至约60小时；(ii)经注射器筒体的开口端或注射器筒体的孔口将药物物质填充到注射器筒体的内部空间中；(iii)通过使橡胶止挡件前进穿过注射器筒体的开口端来密封注射器筒体的内部空间；(iv)将注射器筒体与密封注射器筒体的内部空间的橡胶止挡件和组装在注射器筒体的尖端上的针适配器罩帽一起包装；以及(v)对包装好的注射器筒体与密封注射器筒体的内部空间的橡胶止挡件和组装在注射器筒体的尖端上的针适配器罩帽一起进行第二次外表面灭菌。为了允许有效的第二次外表面灭菌，包装有利地是可渗透EO气体的。这种包装允许保持注射器的无菌、保护和易于操作注射器。本文所用的术语“药物”涉及治疗活性剂，通常也称为活性药物成分(API)，以及多种此类治疗活性物质的组合。该术语还涵盖需要以液体形式施用于患者的诊断剂或成像剂，例如造影剂(例如MRI造影剂)、示踪剂(例如PET示踪剂)和激素。本文所用的术语“药物物质”涉及以适于施用于患者的形式配制或重构的如上所述的药物。例如，除了药物之外，药物物质还可以包括赋形剂和/或其它辅助成分。在本专利技术的上下文中，特别优选的药物物质是药物溶液，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备预填充式注射器(1)的方法，包括：/n获得注射器筒体(11)和针适配器罩帽(12)，所述注射器筒体(11)具有开口端(111)和与所述开口端(111)基本上相对的带有孔口(113)的尖端(112)，所述针适配器罩帽(12)组装在所述注射器筒体(11)的所述尖端(112)上，其中，所述针适配器罩帽(12)具有橡胶元件(121)，所述橡胶元件(121)紧密地密封所述注射器筒体(11)的所述尖端(112)的所述孔口(113)，并且通过第一次灭菌将所述注射器筒体(11)与组装在所述注射器筒体(11)的所述尖端(112)上的所述针适配器罩帽(12)一起灭菌，所述第一次灭菌包括以下主步骤：在约40％至约100％的相对湿度和约30℃至约60℃的温度下，将所述注射器筒体(11)与组装在所述注射器筒体(11)的所述尖端(112)上的所述针适配器罩帽(12)一起暴露于环氧乙烷约5小时至约60小时；/n经所述注射器筒体(11)的所述开口端(111)或经所述注射器筒体(11)的所述孔口(113)将药物物质(14)填充到所述注射器筒体(111)的内部空间中；/n通过使橡胶止挡件(13)前进穿过所述注射器筒体(11)的所述开口端(111)来密封所述注射器筒体(11)的内部空间；/n将所述注射器筒体(11)与密封所述注射器筒体(11)的内部空间的所述橡胶止挡件(13)和组装在所述注射器筒体(11)的所述尖端(112)上的所述针适配器罩帽(12)一起包装，以及/n将包装好的注射器筒体(11)与密封所述注射器筒体(11)的内部空间的所述橡胶止挡件(13)和组装在所述注射器筒体(11)的所述尖端(112)上的所述针适配器罩帽(12)一起进行第二次外表面灭菌，/n其中:/n所述针适配器罩帽(12)的所述橡胶元件(121)以及所述橡胶止挡件(13)由在1个大气压下的透氧率不超过120立方厘米每平方米每天、在115立方厘米每平方米每天至116立方厘米每平方米每天之间、不超过110立方厘米每平方米每天、不超过100立方厘米每平方米每天、不超过90立方厘米每平方米每天、不超过80立方厘米每平方米每天、不超过70立方厘米每平方米每天、不超过65立方厘米每平方米每天、在63立方厘米每平方米每天至64立方厘米每平方米每天之间或约63.6立方厘米每平方米每天的橡胶材料制成，/n所述第二次外表面灭菌包括以下主步骤：在约40％至约100％的相对湿度和约25℃至约45℃的温度下，将包装好的注射器筒体(11)与密封所述注射器筒体(11)的内部空间的所述橡胶止挡件(13)和组装在所述注射器筒体(11)的所述尖端(112)上的所述针适配器罩帽(12)一起暴露于环氧乙烷中约3小时至约30小时，以及/n所述第二次外表面灭菌的持续时间、相对湿度和温度中的至少一者实质上低于所述第一次灭菌的相应的持续时间、相对湿度或温度。/n...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170929 US 62/565,3481.一种制备预填充式注射器(1)的方法，包括：
获得注射器筒体(11)和针适配器罩帽(12)，所述注射器筒体(11)具有开口端(111)和与所述开口端(111)基本上相对的带有孔口(113)的尖端(112)，所述针适配器罩帽(12)组装在所述注射器筒体(11)的所述尖端(112)上，其中，所述针适配器罩帽(12)具有橡胶元件(121)，所述橡胶元件(121)紧密地密封所述注射器筒体(11)的所述尖端(112)的所述孔口(113)，并且通过第一次灭菌将所述注射器筒体(11)与组装在所述注射器筒体(11)的所述尖端(112)上的所述针适配器罩帽(12)一起灭菌，所述第一次灭菌包括以下主步骤：在约40％至约100％的相对湿度和约30℃至约60℃的温度下，将所述注射器筒体(11)与组装在所述注射器筒体(11)的所述尖端(112)上的所述针适配器罩帽(12)一起暴露于环氧乙烷约5小时至约60小时；
经所述注射器筒体(11)的所述开口端(111)或经所述注射器筒体(11)的所述孔口(113)将药物物质(14)填充到所述注射器筒体(111)的内部空间中；
通过使橡胶止挡件(13)前进穿过所述注射器筒体(11)的所述开口端(111)来密封所述注射器筒体(11)的内部空间；
将所述注射器筒体(11)与密封所述注射器筒体(11)的内部空间的所述橡胶止挡件(13)和组装在所述注射器筒体(11)的所述尖端(112)上的所述针适配器罩帽(12)一起包装，以及
将包装好的注射器筒体(11)与密封所述注射器筒体(11)的内部空间的所述橡胶止挡件(13)和组装在所述注射器筒体(11)的所述尖端(112)上的所述针适配器罩帽(12)一起进行第二次外表面灭菌，
其中:
所述针适配器罩帽(12)的所述橡胶元件(121)以及所述橡胶止挡件(13)由在1个大气压下的透氧率不超过120立方厘米每平方米每天、在115立方厘米每平方米每天至116立方厘米每平方米每天之间、不超过110立方厘米每平方米每天、不超过100立方厘米每平方米每天、不超过90立方厘米每平方米每天、不超过80立方厘米每平方米每天、不超过70立方厘米每平方米每天、不超过65立方厘米每平方米每天、在63立方厘米每平方米每天至64立方厘米每平方米每天之间或约63.6立方厘米每平方米每天的橡胶材料制成，
所述第二次外表面灭菌包括以下主步骤：在约40％至约100％的相对湿度和约25℃至约45℃的温度下，将包装好的注射器筒体(11)与密封所述注射器筒体(11)的内部空间的所述橡胶止挡件(13)和组装在所述注射器筒体(11)的所述尖端(112)上的所述针适配器罩帽(12)一起暴露于环氧乙烷中约3小时至约30小时，以及
所述第二次外表面灭菌的持续时间、相对湿度和温度中的至少一者实质上低于所述第一次灭菌的相应的持续时间、相对湿度或温度。


2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述第一次灭菌的主步骤在灭菌室内进行。


3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述第一次灭菌的主步骤包括：将所述注射器筒体(11)与组装在所述注射器筒体(11)的所述尖端(112)上的所述针适配器罩帽(12)一起暴露于约450毫巴至约1000毫巴的压力。


4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，在所述第一次灭菌的主步骤中，以约400毫克每升至约800毫克每升的浓度提供环氧乙烷。


5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述第一次灭菌的主步骤包括：在将所述注射器筒体(11)与所述针适配器罩帽(12)一起暴露于环氧乙烷之后，在约100毫巴或约200毫巴至约800毫巴或约900毫巴的压力下用空气、氮气或其组合冲洗所述注射器筒体(11)与组装在所述注射器筒体(11)的所述尖端(112)上的所述针适配器罩帽(12)。


6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述第一次灭菌包括以下预处理步骤：在约40％至约100％的相对湿度和约30℃至约60℃的温度下，将所述注射器筒体(11)与组装在所述注射器筒体(11)的所述尖端(112)上的所述针适配器罩帽(12)一起暴露于环氧乙烷约12小时至约96小时，其中，在所述第一次灭菌的主步骤之前执行所述第一次灭菌的所述预处理步骤，其中，所述第一次灭菌的所述预处理步骤优选在灭菌室的外部进行。


7.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，所述第一次灭菌包括以下预处理步骤：在约40％至约100％的相对湿度和约30℃至约60℃的温度下，将所述注射器筒体(11)与组装在所述注射器筒体(11)的所述尖端(112)上的所述针适配器罩帽(12)一起暴露于环氧乙烷约10分钟至约2小时，其中，在所述第一次灭菌的主步骤之前执行所述第一次灭菌的所述预处理步骤，其中，所述第一次灭菌的所述预处理步骤在灭菌室内进行。


8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述第一次灭菌包括以下吹气步骤：在约30℃至约60℃的温度下将所述注射器筒体(11)与组装在所述注射器筒体(...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·海明格，U·格劳斯肖夫，F·班贝格，M·伯恩，R·米勒，F·法尔索瓦利，D·克里斯滕森，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，基因技术公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH