一种托伐普坦杂质化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了一种托伐普坦杂质化合物及其制备方法和用途，特别涉及到式I化合物可以用作托伐普坦的杂质检测的参比标示物，能有效地、方便地监控托伐普坦原料药及其制剂的杂质含量，有利于控制托伐普坦原料药及其制剂的质量，从而保证其安全性和有效性

A tovaptan impurity compound and its preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
一种托伐普坦杂质化合物及其制备方法和用途
本专利技术涉及药物化学领域，具体为N-[4-[(5R)-7-氯-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂卓-1-甲酰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺的杂质化合物及其制备方法和用途。技术背景托伐普坦化学名为：N-[4-[(5R)-7-氯-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂卓-1-甲酰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺，其结构为：是由日本OtsukaPharm制药公司开发的口服选择性升压素V2受体拮抗剂，于2009年5月19日获美国FDA批准，该药既是目前唯一获准治疗低钠血症的药物，也是中国市场第一个和唯一的V2受体拮抗剂。托伐普坦通过拮抗加压素的作用，使尿液中水排泄量增加，提高了自由水的清除率，降低尿液渗透压，从而增加血钠值，但同时又不改变尿液钠钾分泌，不影响血钾值。可用于治疗由充血性心衰、肝硬化等多种疾病导致的液体潴留、水肿、低钠血症。此外，托伐普坦能够减少肾脏多发性囊泡的发生和生长，从而减缓多囊肾的病程进展，是首个针对多囊肾发病机制的治疗药物。<br>为了安全有效地本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I化合物，其结构为：/n

【技术特征摘要】
1.一种式I化合物，其结构为：





2.权利要求1所述的式I化合物在托伐普坦的杂质检查时作为参比标示物的用途；优选式I化合物的纯度不低于90％，进一步优选式I化合物的纯度不低于95％；更进一步优选为式I化合物的纯度不低于98％。


3.如权利要求2所述的用途，其特征在于包含以下步骤：
(1)系统适用性溶液：取式I化合物和托伐普坦标准品各适量，用溶剂溶解并定容稀释成每1ml中约含式I化合物2μg，托伐普坦600μg的混合溶液，即得，这里所述的溶剂为流动相A-流动相B(90:10，v/v)；
(2)供试品溶液配制：取供试品，精密称定，置于容量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得，这里所述的溶剂为流动相A-流动相B(90:10，v/v)；
(3)对照溶液的配置：取供试品溶液适量，加溶剂稀释100倍，摇匀，即得，这里所述的溶剂为流动相A-流动相B(90:10，v/v)；
(3)色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.1％磷酸溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，流速为每分钟1.0ml，按下表进行线性梯度洗脱；柱温为35℃；检测波长为254nm，记录色谱图，式I化合物和托伐普坦的分离度应大于1.5；









时间(min)
流动相A(％)
流动相B(％)


0
90
10


2
90
10


10
50
50


15
50
50


30
20
80


40
20
80


41
90
10


48
90
10






测定方法：参照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)检测，在系统适用性试验符合要求的条件下，精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图；按不加矫正因子的主成分自身对照法计算杂质(化合物I)的含量；
计算公式：杂质A(％)＝AI/A，
式中，AI为供试品溶液中式I化合物的峰面积；A为对照溶液中主峰的峰面积，其中主峰为托伐普坦色谱峰。


4.一种式I化合物的制备方法，其特征在于：化合物II溶于溶剂中，加入还原剂，反应得到化合物I：



其中所述溶剂为醇类溶剂，选自甲醇，异丙醇，正丁醇，乙醇和乙二醇中的一种或两种以上的混合物，优选为乙醇；
所述还原剂选自硼氢化锂、硼氢化钾、硼氢化钠、乙硼烷、氯化亚锡和氢化铝锂中的一种或两种以上的混合物，优选为硼氢化钾；
所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨寿海，赵明礼，许健，朱玉成，柴雨柱，王华萍，徐丹，朱春霞，田舟山，
申请(专利权)人：南京正大天晴制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32