【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】在患有血友病的受试者中治疗出血事件的方法和组合物相关申请本申请要求美国临时专利申请号62/530,518(申请日：2017年7月10日)、美国临时专利申请号62/599,223(申请日：2017年12月15日)、美国临时专利申请号62/614,111(申请日：2018年1月5日)和美国临时专利申请号62/673,424(申请日：2018年5月18日)的优先权。上述各专利申请的完整内容已通过提述并入本文。本申请还涉及国际申请号PCT/US2016/065245(申请日：2016年12月7日)、美国临时专利申请号62/264,013(申请日：2015年12月7日)、美国临时专利申请号62/315,228(申请日：2016年3月30日)、美国临时专利申请号62/366,304(申请日：2016年7月25日)和美国临时专利申请号62/429,241(申请日：2016年12月2日)。上述各专利申请的完整内容已通过提述并入本文。此外，本申请涉及美国临时专利申请号61/992,057(申请日：2014年5月12日)、美国临时专利申请号62/089,018(申请日：2014年12月8日)、美国临时专利申请号62/102,281(申请日：2015年1月12日)和国际申请号PCT/US2015/030337(申请日：2015年5月12日)。上述各专利申请的完整内容已通过提述并入本文。本申请还涉及美国临时专利申请号61/638,952(申请日：2012年4月26日)、美国临时专利申请号61/669,249(申请日：2012年7月9日)、美国...
【技术保护点】
1.一种在患有不具有抑制剂的血友病的受试者中治疗出血事件的方法，其包括/n对该受试者施用固定剂量约30mg至约90mg的抑制Serpinc1表达的双链核糖核酸(RNAi)剂，/n其中所述双链RNAi剂包含有义链与反义链，所述反义链包含与编码Serpinc1的mRNA互补的区，其包含至少15个连续核苷酸，其与核苷酸序列5’-UUGAAGUAAAUGGUGUUAACCAG-3’(SEQ ID NO:15)的差异不超过3个核苷酸，其中所述有义链的基本上所有核苷酸与反义链的基本上所有核苷酸为经修饰的核苷酸，且其中有义链缀合于附接在3’-末端的配体；及/n对该受试者施用治疗有效量的置换因子，其中该置换因子的有效量低于该置换因子的建议有效量，/n由此在患有不具有抑制剂的血友病的受试者中治疗出血事件。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170710 US 62/530,518;20171215 US 62/599,223;20181.一种在患有不具有抑制剂的血友病的受试者中治疗出血事件的方法，其包括
对该受试者施用固定剂量约30mg至约90mg的抑制Serpinc1表达的双链核糖核酸(RNAi)剂，
其中所述双链RNAi剂包含有义链与反义链，所述反义链包含与编码Serpinc1的mRNA互补的区，其包含至少15个连续核苷酸，其与核苷酸序列5’-UUGAAGUAAAUGGUGUUAACCAG-3’(SEQIDNO:15)的差异不超过3个核苷酸，其中所述有义链的基本上所有核苷酸与反义链的基本上所有核苷酸为经修饰的核苷酸，且其中有义链缀合于附接在3’-末端的配体；及
对该受试者施用治疗有效量的置换因子，其中该置换因子的有效量低于该置换因子的建议有效量，
由此在患有不具有抑制剂的血友病的受试者中治疗出血事件。
2.一种在患有具有抑制剂的血友病的受试者中治疗出血事件的方法，其包括
对该受试者施用固定剂量约30mg至约90mg的抑制Serpinc1表达的双链核糖核酸(RNAi)剂，
其中所述双链RNAi剂包含有义链与反义链，所述反义链包含与编码Serpinc1的mRNA互补的区，其包含至少15个连续核苷酸，其与核苷酸序列5’-UUGAAGUAAAUGGUGUUAACCAG-3’(SEQIDNO:15)的差异不超过3个核苷酸，其中所述有义链的基本上所有核苷酸与反义链的基本上所有核苷酸为经修饰的核苷酸，且其中有义链缀合于附接在3’-末端的配体；及
对该受试者施用治疗有效量的绕过剂，其中该绕过剂有效量低于该绕过剂的建议有效量，
由此在患有具有抑制剂的血友病的受试者中治疗出血事件。
3.一种在患有不具有抑制剂的血友病的受试者中治疗出血事件的方法，其包括
对该受试者施用固定剂量约40mg至约90mg的抑制Serpinc1表达的双链核糖核酸(RNAi)剂，
其中所述双链RNAi剂包含有义链与反义链，所述反义链包含与编码Serpinc1的mRNA互补的区，其包含至少15个连续核苷酸，其与核苷酸序列5’-UUGAAGUAAAUGGUGUUAACCAG-3’(SEQIDNO:15)的差异不超过3个核苷酸，其中有义链的基本上所有核苷酸与反义链的基本上所有核苷酸为经修饰的核苷酸，且其中有义链缀合于附接在3’-末端的配体；及
对该受试者施用治疗有效量的置换因子，其中该置换因子有效量低于该置换因子的建议有效量，
由此在患有不具有抑制剂的血友病的受试者中治疗出血事件。
4.一种在患有具有抑制剂的血友病的受试者中治疗出血事件的方法，其包括
对该受试者施用固定剂量约40mg至约90mg的抑制Serpinc1表达的双链核糖核酸(RNAi)剂，
其中所述双链RNAi剂包含有义链与反义链，所述反义链包含与编码Serpinc1的mRNA互补的区，其包含至少15个连续核苷酸，其与核苷酸序列5’-UUGAAGUAAAUGGUGUUAACCAG-3’(SEQIDNO:15)的差异不超过3个核苷酸，其中有义链的基本上所有核苷酸与反义链的基本上所有核苷酸为经修饰的核苷酸，且其中有义链缀合于附接在3’-末端的配体；及
对该受试者施用治疗有效量的绕过剂，其中该绕过剂有效量低于该绕过剂的建议有效量，
由此在患有具有抑制剂的血友病的受试者中治疗出血事件。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中向所述受试者一个月一次、每六周一次、每2个月一次或每季度一次施用固定剂量的双链RNAi剂。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述双链RNAi剂以固定剂量约50mg施用于受试者。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述双链RNAi剂以固定剂量约80mg施用于受试者。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述双链RNAi剂经皮下施用于受试者。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中该受试者为人类。
10.根据权利要求9所述的方法，其中该血友病为血友病A、血友病B或血友病C。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中有义链的所有核苷酸与反义链的所有核苷酸为经修饰的核苷酸。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中该经修饰的核苷酸独立地选自下组：2'-脱氧-2'-氟修饰的核苷酸、2'-脱氧-修饰的核苷酸、锁核苷酸、无碱基核苷酸、2’-氨基-修饰的核苷酸、2’-烷基-修饰的核苷酸、吗啉代核苷酸、氨基磷酸酯、及包含非天然碱基的核苷酸。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中该互补区的长度为至少17个核苷酸。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中该互补区的长度为19-21个核苷酸。
15.根据权利要求14所述的方法，其中该互补区的长度为19个核苷酸。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中该各链的长度不超过30个核苷酸。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中该有义链与反义链的长度分别独立为19至25个核苷酸。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中该有义链与反义链的长度分别独立为21至23个核苷酸。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中该有义链的长度为21个核苷酸，及反义链的长度为23个核苷酸。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中至少一个链包含具有至少1个核苷酸的3’突出。
21.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中至少一个链包含具有至少2个核苷酸的3’突出。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中该配体为N-乙酰基半乳糖胺(GalNAc)衍生物。
23.根据权利要求22所述的方法，其中该配体为
24.根据权利要求23所述的方法，其中该双链RNAi剂以如下方案所示缀合于配体：
且其中X为O或S。
25.根据权利要求24项所述所述的方法，其中X为O。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中该互补区由核苷酸序列5’-UUGAAGUAAAUGGUGUUAACCAG-3’(SEQIDNO:15)组成。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中该双链RNAi剂包含有义链(其包含核苷酸序列5’-GGUUAACACCAUUUACUUCAA-3’(SEQIDNO:16))，与反义链(其包含核苷酸序列5’-UUGAAGUAAAUGGUGUUAACCAG-3’(SEQIDNO:15))。
28.根据权利要求27所述的方法，其中该有义链包含5’-GfsgsUfuAfaCfaCfCfAfuUfuAfcUfuCfaAf-3’(SEQIDNO:13)及反义链包含5’-usUfsgAfaGfuAfaAfuggUfgUfuAfaCfcsasg-3’(SEQIDNO:14)，其中a、c、g和u为2′-O-甲基(2′-OMe)A、C、G或U；Af、Cf、Gf或Uf为2′-氟A、C、G或U；及s为硫代...
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