含有低浓度氙和氩的气体混合物提供神经保护作用而不抑制血栓溶解剂的催化活性制造技术

本发明专利技术涉及具有协同作用的低浓度氙气‑氩气混合物氩气，其用于预防和/或治疗局部缺血性损伤的方法中，其中氙气的体积比是在5％与20％之间；氩气的体积比是在5％与20％之间；并且所述医药组合物进一步包含补足到100％体积比的气体补充部分；所述方法包括包含恢复血液流动以及在血液流动恢复之前、期间或之后，将所述气体混合物给予患者。

Gas mixtures containing low concentrations of xenon and argon provide neuroprotection without inhibiting the catalytic activity of thrombolytic agents

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有低浓度氙和氩的气体混合物提供神经保护作用而不抑制血栓溶解剂的催化活性
本专利技术涉及器官保护(尤其是神经保护)领域；以及在局部缺血损伤的治疗和/或预防中用作器官保护剂(尤其是神经保护剂)的气体混合物。
技术介绍
局部缺血是血液供应受到了限制，这通常归因于血管中的因素，特别是血栓栓塞(血块)，局部缺血通过坏死和细胞凋亡机理导致组织功能异常和细胞死亡。局部缺血是供给器官的血液绝对或相对不足。相对不足意味着就在组织中递送充足的氧气(和葡萄糖)来说，血液供应与血液需求不匹配。组织损伤程度主要取决于局部缺血的水平和持续时间。心脏、肾脏和脑是对血液供应不足最敏感的器官。举例来说，局部缺血性中风(也称为脑中风或急性大脑局部缺血)和心肌梗塞(也称为心脏病发作或急性心脏局部缺血)与癌症一起成为人类死亡的主要病因。据估计，全球心血管死亡数将从一千七百万死亡数增加到2030年的超过二千三百万死亡数，并且在2020-2025年，大脑中风在疾病的全球影响中将占大于6％，其中近25％的男性和20％的女性在达到85岁之前将罹患脑中风。蛋白质水解是一般的催化生理过程，其能够定义为细胞酶(称为蛋白酶)对蛋白质的导向(定向)降解。纤维蛋白溶解是蛋白质水解的一种特定情形。纤维蛋白溶解是其中纤维蛋白凝块(凝血的产物)分解的生理过程。在血管损伤的情况下(例如产生血液(纤维蛋白)凝块)，内皮细胞释放丝氨酸蛋白酶，称为组织型纤维蛋白溶酶原活化因子(tPA)，其将前酶纤维蛋白溶酶原转化为切割纤维蛋白网的纤维蛋白溶酶(纤维蛋白的主要酶)。在健康个体中，这种过程使得过度的凝块形成和局部缺血事故得以避免。在罹患血栓栓塞和局部缺血的患者中，通过给予组织型纤维蛋白溶酶原活化因子的人重组形式(rtPA)能够刺激纤维蛋白溶解。通过药理学方式实现血块的这种分解称为血栓溶解。血栓溶解是治疗局部缺血损伤的主要治疗策略。然而，在某些条件下，血栓溶解疗法与出血性转化和神经元死亡增强的风险有关，原因是纤维蛋白的一般蛋白水解特性。为了避免纤维蛋白溶酶的此类有害副作用，rtPA须在适当周期(称为“治疗窗”)内给予患者，根据当前医疗实践和知识，所述治疗窗典型地是局部缺血发作之后的最多3到4.5小时。急性大脑局部缺血是因脑中的血流减少引起。这导致或多或少的脑功能障碍和损伤以及神经元死亡。脑损伤程度主要取决于局部缺血的水平和持续时间。涉及局部缺血诱发神经元死亡的生理过程是复杂的。简单地说，大脑血流的减少会减少组织能量储存并且导致氧气和葡萄糖的不足。在细胞水平下，这种代谢剥夺的重要结果是细胞内钠浓度的增加。这引起多种神经传递素(其一是谷氨酸)的流出扩大和吸收失败[14]。谷氨酸的过度释放使N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体过度活化。这导致NMDA受体介导的神经元去极化和神经元内钙流入逾越生理学边界且通过坏死和细胞凋亡机理导致神经元死亡[15、16]。因此，已经寻求到治疗局部缺血性中风的两种策略：通过早期再灌注来限制血管损伤，和/或阻断谷氨酸发起的神经毒性级联。当今，通过rtPA诱导的血栓溶解实现早期再灌注是食品和药物管理局(FoodandDrugAdministration)以及欧洲医疗机构(EuropeanMedicalAgencies)批准的针对中风的唯一药学疗法。然而，如上所述，血栓溶解疗法尽管存在有益的作用，但与出血性转化和神经元死亡增强的风险相关[17、18]。专利US8,435,569由此提出一种治疗和/或预防局部缺血性损伤的方法，所述方法是血栓溶解与神经保护性气体(例如一氧化二氮、氙气、氩气、氦气、氖气和其混合物)的组合。具体地说，专利US8,435,569公开了至少一种血栓溶解剂(A)(例如rtPA)和至少一种气体(B)用于制备供治疗局部缺血用的组合医药组合物的用途，所述至少一种气体选自由以下组成的组：一氧化二氮、氩气、氙气、氦气、氖气和其混合物。更具体地说，由于一氧化二氮、氩气、氙气、氦气、氖气和其混合物与rtPA相互作用，因此专利US8,435,569公开了为了不阻断或减少血栓溶解剂(A)的有益血栓溶解作用，应当如何在血栓溶解剂(A)之前、连同血栓溶解剂(A)一起或在血栓溶解剂(A)之后给予这些神经保护性气体。然而，专利US8,435,569未公开具有成本效益、治疗效率高并且与血栓溶解剂(A)(例如rtPA)不发生相互作用的任何气体或气体混合物。对低氧性局部缺血脑损伤的早先研究已经证明在化学上和代谢上呈惰性的气体氙气和氩气具有神经保护潜力并且缺乏毒性效应[1-7]。在惰性和稀有气体和其他分子当中，浓度高于35-50vol％的氙气因其具有较强的器官保护和神经保护作用而被认为是黄金标准。遗憾的是，氙气也是tPA和rtPA的强抑制剂，由于存在阻断tPA和rtPA的有益血栓溶解效应的风险，因此这种情况妨碍其在rtPA之前使用或连同rtPA一起使用[10]。另外，过多的生产成本进一步限制了其广泛的临床用途。相比之下，氩气是一种有成本效益的气体，其在50vol％和更高的有效神经保护浓度下使用时，对tPA和rtPA的有益血栓溶解特性不展示抑制作用[11]。遗憾的是，氩气在急性局部缺血性中风模型中提供的神经保护作用远不如氙气强[3、6]。因此，迄今仍需要一种有成本效益的、具有器官保护作用(尤其是神经保护作用)的药剂，其尤其可以在血栓溶解剂给予之前、连同血栓溶解剂一起给予或在血栓溶解剂给予之后使用，以任何给予次序均有利。
技术实现思路
本专利技术人惊人地发现，含有低浓度氙气和氩气的气体混合物提供神经保护作用而不抑制血栓溶解，从而允许这些气体混合物在血栓溶解剂给予之前、连同血栓溶解剂一起给予或在血栓溶解剂的给予之后使用。不希望受理论束缚，假设氙气和氩气在低浓度下的协同性神经保护作用起因于其互补的作用模式：虽然氙气被认为是主要通过针对谷氨酸能N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)[8](这是脑中的主要激动性受体)的拮抗作用提供神经保护作用，但相信氩气主要通过增强A型γ-氨基丁酸(GABA-A)[9]受体(这是脑中的主要抑制受体)来发挥作用。本专利技术人确实使用试管内、体外和体内制剂研究含有15(Xe-Ar-15)、25(Xe-Ar-25)和37.5vol％(Xe-Ar-37.5)等摩尔浓度的氙气(Xe)和氩气(Ar)的气体混合物对脑切片中因氧气和葡萄糖剥夺而诱发的细胞损伤、经历脑内注射NMDA的大鼠的脑损伤和rtPA的催化效率(rtPA发挥作用和血栓溶解所依据的基本机理)的影响。具体地说，他们发现，在提供神经保护作用方面，Xe-Ar-15>Xe-Ar-25>Xe-Ar-37.5，而在减少rtPA催化活性方面，Xe-Ar-15<Xe-Ar-25<Xe-Ar-37.5。有趣的是，Xe-Ar-15提供的神经保护作用与50vol％和更高的单独氙气一样强，但不同于氙气，Xe-Ar-15对rtPA的催化和血栓溶解活性不起作用。因此，在第一方面中，本专利技术涉及一种包含氙气和氩气的气体混合物的医药组合物，其用于预防和/或治疗局部缺血性损伤的方本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种包含氙气和氩气的气体混合物的医药组合物，其用于预防和/或治疗局部缺血性损伤的方法中，其中/n氙气的体积比在5％与20％之间，/n氩气的体积比在5％与20％之间，并且/n所述医药组合物进一步包含补足到100％体积比的气体补充部分，/n所述方法进一步包括恢复血液流动以及在血液流动恢复之前、期间或之后将所述医药组合物给予患者。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170706 EP 17305878.51.一种包含氙气和氩气的气体混合物的医药组合物，其用于预防和/或治疗局部缺血性损伤的方法中，其中
氙气的体积比在5％与20％之间，
氩气的体积比在5％与20％之间，并且
所述医药组合物进一步包含补足到100％体积比的气体补充部分，
所述方法进一步包括恢复血液流动以及在血液流动恢复之前、期间或之后将所述医药组合物给予患者。


2.根据权利要求1所述使用的医药组合物，其中所述局部缺血性损伤是大脑局部缺血、心脏局部缺血、肾脏局部缺血、视网膜局部缺血，或下肢局部缺血。


3.根据权利要求1或2所述使用的医药组合物，其中血液流动是自发地恢复，或在医学上通过诱导血栓溶解和/或通过血栓切除术来恢复。


4.根据权利要求3所述使用的医药组合物，其中通过给予具有血栓溶解特性的医药剂来诱导血栓溶解。


5.根据权利要求4所述使用的医药组合物，其中具有血栓溶解特性的所述医药剂是血栓溶解剂，例如链激酶、尿激酶、阿替普酶(人重组组织型纤维蛋白溶酶原活化因子或rtPA)、瑞替普酶或替奈普酶。


6.根据权利要求1所述使用的医药组合物，其中所...

【专利技术属性】
技术研发人员：H·大卫，
申请(专利权)人：单原子技术公司，
类型：发明
国别省市：法国;FR