L-草胺膦的生产方法技术

提供了用于从包含L‑草胺膦和谷氨酸的组合物中分离L‑草胺膦的组合物和方法。该方法包括将谷氨酸转化为焦谷氨酸，然后将L‑草胺膦与组合物的焦谷氨酸和其它组分分离，以得到基本上纯化的L‑草胺膦。使包含L‑草胺膦和谷氨酸的组合物经受升高的温度足够的时间以将谷氨酸转化为焦谷氨酸，然后将L‑草胺膦与组合物的焦谷氨酸和其它组分分离，以得到基本上纯化的L‑草胺膦。可替代地，可以通过酶促转化将谷氨酸转化为焦谷氨酸。纯化的L‑草胺膦在最终组合物中以占L‑草胺膦、谷氨酸和焦谷氨酸总和的90％或更高的浓度存在。在一些实施方案中，可以使用结晶步骤将起始组合物中的一部分谷氨酸与L‑草胺膦分离。还描述了L‑草胺膦材料的固体形式，包括结晶L‑草铵膦。

Production method of l-glyphosate

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】L-草胺膦的生产方法相关申请的交叉引用本申请要求2017年7月18日提交的美国临时专利申请No.62/533,944和2018年4月6日提交的美国临时申请No.62/653,736的优先权，这些申请通过引用整体并入本文。领域本文描述了用于纯化L-草胺膦(L-glufosinate)的方法。背景从毒理学或环境的观点来看，除草剂草胺膦是一种非选择性的叶面应用的除草剂，其被视为最安全的除草剂之一。目前商业上用于草胺膦的化学合成方法产生了L-和D-草胺膦的外消旋混合物(Dukeetal.2010Toxins2:1943-1962)。然而，L-草胺膦(也称作草丁膦或(S)-2-氨基-4-(羟基(甲基)膦酰基)丁酸)的有效性远高于D-草胺膦(Ruhlandetal.(2002)Environ.BiosafetyRes.1:29-37)。因此，需要仅产生或主要产生活性L-草胺膦形式的方法。以前，尚无可利用的生成纯L-草胺膦或富含L-草胺膦的D-和L-草胺膦混合物的有效方法。概述提供了用于从包含L-草胺膦和谷氨酸(glutamate)的组合物中分离L-草胺膦的组合物和方法。该方法包括将谷氨酸转化为焦谷氨酸(pyroglutamate)，然后将L-草胺膦与组合物的焦谷氨酸和其它组分分离，以得到基本上纯化的L-草胺膦。在一个实施方案中，使包含L-草胺膦和谷氨酸的组合物经受升高的温度足够的时间以将谷氨酸转化为焦谷氨酸，然后将L-草胺膦与组合物的焦谷氨酸和其它组分分离，以得到基本上纯化的L-草胺膦。在另一个实施方案中，通过酶促转化将谷氨酸转化为焦谷氨酸，然后通过离子交换从组合物中除去焦谷氨酸，以得到包含基本上纯化的L-草胺膦的组合物。可以减少组合物的体积以得到L-草胺膦的浓缩溶液，或者减少组合物的体积以得到L-草胺膦的固体粉末。在一个实施方案中，纯化的L-草胺膦以占最终组合物中L-草胺膦、谷氨酸和焦谷氨酸总和的70％或更高、80％或更高或90％或更高的浓度存在。在一些实施方案中，在将谷氨酸转化为焦谷氨酸之前，通过结晶步骤将起始组合物中的一部分谷氨酸与L-草胺膦分离。本文还提供了在去除L-草胺膦之后将2-氧代戊二酸(2-oxoglutaricacid)(本文还称为2-氧代戊二酸(2-oxoglutarate))从组合物中分离的方法。例如，可以通过离子交换除去2-氧代戊二酸以得到基本上纯化的2-氧代戊二酸的组合物，然后可以便利地将其转化为基本上纯化的琥珀酸。本文描述的方法产生基本上纯化的L-草胺膦的组合物。在进一步的实施方案中，所述方法产生基本上纯化的2-氧代戊二酸组合物。还提供了L-草胺膦材料的结晶形式。附图简述图1显示使用Cu-Kα射线收集的L-草铵膦(glufosinateammonium)形式A的XRPD图案。图2显示通过热重分析(顶部迹线)和差示扫描量热法(底部迹线)收集的L-草铵膦形式A的热数据。图3显示使用Cu-Kα射线收集的L-草胺膦形式B的XRPD图案。图4显示通过热重分析(顶部迹线)和差示扫描量热法(底部迹线)收集的L-草胺膦形式B的热数据。图5显示使用Cu-Kα射线收集的L-草铵膦形式C的XRPD图案。图6显示通过热重分析(顶部迹线)和差示扫描量热法(底部迹线)收集的L-草铵膦形式C的热数据。图7显示使用Cu-Kα射线收集的L-草胺膦形式D的XRPD图案。图8显示通过热重分析(顶部迹线)和差示扫描量热法(底部迹线)收集的L-草胺膦形式D的热数据。图9显示使用Cu-Kα射线收集的L-草胺膦盐酸盐形式E的XRPD图案。详细描述提供了用于生产基本上纯化的L-草胺膦(也称作草丁膦或(S)-2-氨基-4-(羟基(甲基)膦酰基)丁酸)组合物的组合物和方法。2017年2月28日提交的美国专利申请No.15/445,254(“‘254申请”)涉及用于生产L-草胺膦的组合物和方法，其通过引用并入。该方法涉及将D-草胺膦氧化脱胺化为PPO(2-氧代-4-(羟基(甲基)膦酰基)丁酸)，随后使用来自一个或多个胺供体的胺基将PPO特异性胺化为L-草胺膦。通过合并这两个反应，可以在外消旋草胺膦混合物中大幅增加L-草胺膦的比例。因此，‘254申请的方法可以使用外消旋D-/L-草胺膦混合物作为起始混合物，并将无活性的D-形式转化为活性的L-形式。‘254申请的方法产生包含L-草胺膦、PPO和D-草胺膦混合物的组合物，其中L-草胺膦为L-草胺膦、PPO和D-草胺膦混合物中主要的化合物。当谷氨酸或L-谷氨酸用作PPO胺化为L-草胺膦的胺供体时，谷氨酸(是指L-谷氨酸、D-谷氨酸或两者的组合)，也称作谷氨酸(是指L-谷氨酸、D-谷氨酸或两者的组合)可以存在于组合物中。在反应后的混合物中从2-氧代戊二酸、PPO和谷氨酸中分离L-草胺膦典型地需要多重操作，因为这些组分的化学结构和化学特性极为类似。L-谷氨酸呈现主要的挑战，因为它相对于L-草胺膦以高浓度存在并且在结构上类似于L-草胺膦。I.纯化方法本文提供了用于从包括L-草胺膦和谷氨酸的组合物中纯化L-草胺膦的方法。该方法包括将谷氨酸转化为焦谷氨酸以促进L-草胺膦的分离。通过使组合物经受升高的温度足够的时间期限，以将大部分谷氨酸转化为焦谷氨酸(其在本文中还称作焦谷氨酸)，可以将谷氨酸转化为焦谷氨酸。参见，例如，PCT2010/013242,U.S.2003/0018202,Cormaetal.(2007)Chem.Rev.107:2411-2502,Purwahaetal.(2014)Anal.Chem.86(12):5633-5637,Dubourgetal.(1956)BulletindelaSocieteChimiquedeFrance1351-1355,和Helv.Chim.Acta(1958)181，全部文献通过引用并入本文。或者，可以通过酶促转化将谷氨酸转化为焦谷氨酸。在使得到的混合物暴露于阳离子交换树脂时，草胺膦(和谷氨酸，如果存在的话)典型地比焦谷氨酸吸收更强烈。在使得到的混合物暴露于阴离子交换树脂时，焦谷氨酸典型地比草胺膦吸收更强烈。对于谷氨酸非酶促转化为焦谷氨酸，优选酸性pH。如果反应混合物还不是酸性的，则可以使用酸来调节反应混合物的pH。可以用于调节pH的适合的酸包括盐酸，硫酸，三氟乙酸，磷酸，乙酸或具有pKa<5的任何其它材料。参见，例如，DE3920570C2，其通过引用并入本文。可以将pH调节至约0.4至约7的值，约1.0至约6.0的值，约2.0至约5.0的值，或约2.5至约3.5的值。如所指出的，可以通过使组合物经历升高的温度足够的时间期限，以将大部分谷氨酸转化为焦谷氨酸。升高的温度可以为至少100℃、至少110℃、至少120℃、至少130℃、至少140℃、至少150℃、至少160℃、至少170℃、至少180℃或至少190℃。典型地，升高的温度可以为约120℃至约180℃。可以使用任何适合将材料的温度增加至如上所述的升高的温度的方法，并本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于从包含L-草胺膦和谷氨酸的组合物中纯化L-草胺膦的方法，通过将大量的谷氨酸转化为焦谷氨酸以促进L-草胺膦的分离来进行，该方法包括：/n使包含L-草胺膦和谷氨酸的L-草胺膦组合物在升高的温度下反应足够的时间期限，以将大部分谷氨酸转化为焦谷氨酸；和/n将L-草胺膦与组合物的焦谷氨酸和其它组分分离，以得到基本上纯化的L-草胺膦(占L-草胺膦、谷氨酸和焦谷氨酸总和的90％或更高)的组合物。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170718 US 62/533,944;20180406 US 62/653,7361.用于从包含L-草胺膦和谷氨酸的组合物中纯化L-草胺膦的方法，通过将大量的谷氨酸转化为焦谷氨酸以促进L-草胺膦的分离来进行，该方法包括：
使包含L-草胺膦和谷氨酸的L-草胺膦组合物在升高的温度下反应足够的时间期限，以将大部分谷氨酸转化为焦谷氨酸；和
将L-草胺膦与组合物的焦谷氨酸和其它组分分离，以得到基本上纯化的L-草胺膦(占L-草胺膦、谷氨酸和焦谷氨酸总和的90％或更高)的组合物。


2.权利要求1的方法，其中首先通过结晶和过滤将组合物中一部分初始的谷氨酸与L-草胺膦分离，然后将组合物中的谷氨酸转化为焦谷氨酸。


3.权利要求2的方法，其中使分离的谷氨酸再循环至酶促反应，用于使用D-氨基酸氧化酶和转氨酶和谷氨酸将D-草胺膦转化为L-草胺膦。


4.权利要求1的方法，其中使用离子交换将L-草胺膦与焦谷氨酸分离。


5.权利要求1的方法，其中所述升高的温度包括120℃至180℃的温度。


6.权利要求1的方法，其中所述足够的时间期限包括至少2小时。


7.权利要求6的方法，其中所述足够的时间期限包括2小时-18小时。


8.用于从包含谷氨酸的组合物中纯化L-草胺膦的方法，包括将过量的谷氨酸转化为焦谷氨酸以促进L-草胺膦的分离，该方法包括：
使包含L-草胺膦和谷氨酸的L-草胺膦组合物在谷氨酰胺酰基-肽环化转移酶存在下反应足够的时间期限，以将大部分谷氨酸转化为焦谷氨酸；和
将L-草胺膦与组合物的焦谷氨酸和其它组分分离，以得到基本上纯化的L-草胺膦(占L-草胺膦、谷氨酸和焦谷氨酸总和的90％或更高)的组合物。


9.权利要求8的方法，其中所述足够的时间期限包括至少2小时。


10.权利要求9的方法，其中所述足够的时间期限包括2小时-18小时。


11.权利要求8的方法，其中使用离子交换将L-草胺膦与焦谷氨酸分离。


12.用于从制备L-草胺膦的方法中纯化作为副产物的2-氧代戊二酸的方法，包括：
使用来自谷氨酸的胺基，通过转氨酶(TA)将PPO胺化为L-草胺膦；
通过离子交换将2-氧代戊二酸从组合物中分离，以得到基本上纯化的2-氧代戊二酸的组合物；和
使基本上纯化的2-氧代戊二酸与过氧化氢接触，以得到基本上纯化的琥珀酸的组合物。


13.权利要求1或8的方法，其中首先通过结晶和过滤将组合物中一部分初始的谷氨酸与L-草胺膦分离，然后将谷氨酸转化为焦谷氨酸。


14.权利要求1或8的方法，其中添加酸以导致谷氨酸结晶。


15.权利要求14的方法，其中所述酸选自硫酸、盐酸、磷酸、甲酸和乙酸。


16.权利要求14的方法，其中在添加所述酸之前、期间或之后将组合物加热至升高的温度。


17.权利要求16的方法，其中所述酸选自硫酸、盐酸和磷酸。


18.权利要求16的方法，其中将pH调节至约pH3至约pH4。


19.用于从包含L-草胺膦和谷氨酸的组合物中纯化L-草胺膦的方法，通过将谷氨酸转化为焦谷氨酸以促进L-草胺膦的分离来进行，该方法包括：
添加硫酸，以使组合物达到pH3.7，从而使谷氨酸结晶，并将固体谷氨酸从组合物中除去；
使组合物在升高的温度下反应足够的时间期限，以将大部分剩余的谷氨酸转化为焦谷氨酸；
减少组合物的体积；
添加氢氧化钠，直至组合物的pH为pH6至pH7；
将组合物冷却到5℃至混合物的凝固点(大约-10至-20℃)的温度，在此期间硫酸钠沉淀；
将硫酸钠晶体从组合物中过滤；
使组合物与离子交换树脂接触以除去焦谷氨酸，并得到基本上纯化的L-草胺膦的组合物；和
减少所述基本上纯化的L-草胺膦的组合物的体积。


20.权利要求19的方法，其中将所述基本上纯化的L-草胺膦的组合物的体积减少至得到固体。


21.权利要求19的方法，其中将所述基本上纯化的L-草胺膦的组合物的体积浓缩至适用于除草剂制剂的量。


22.权利要求19的方法，其中通过过滤或离心从组合物中除去所述固体谷氨酸。


23.权利要求19的方法，其中通过真空蒸馏、膜分离、蒸发、薄膜蒸发或刮膜蒸发来减少组合物的体积。


24.权利要求19的方法，其中通过过滤或离心从组合物中过滤所述硫酸钠晶体。


25.权利要求4、权利要求11或权利要求19的方法，还包括将使用离子交换分离的L-草胺膦与甲醇接触以沉淀无机盐。


26.L-草铵膦形式A，其特征在于X-射线粉末衍射(XRPD)图案，所述XRPD图案包含至少3个峰，其选自10.1,10.8,16.8,17.2,18.3,20.0,20.2,21.2,21.5,24.1,24.3,25.1,25.6,26.9,28.6,29.0,29.7,29.9,31.9,33.4,33.7,34.5,34.9,35.4,35.7,36.1,36.7,37.1,37.5,38.2和39.8°2θ,±0.2°2θ，如在使用Cu-Kα射线的衍射仪上所测定的。


27.权利要求26的L-草铵膦形式A，其中所述XRPD图案包含至少6个峰，其选自10.1,16.8,18.3,21.2,24.1,24.3,25.6,26.9...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·C·菲德斯，M·R·奥贝霍尔泽，B·M·格林，S·库尔卡尼，J·纳尔逊，P·安德烈斯，
申请(专利权)人：阿格里麦蒂斯有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US