位点内施用和剂量方法以及其中使用的药物技术

一种新型的靶向位点内药物施用至伤口的方法，其相对于传统施用途径而言提供治疗功效和安全性的优势。一种新型的基于伤口表面积的位点内药物配量的方法提供用于安全和有效配量的参数，其对于任何FDA批准而言是必要进展。大的位点内剂量提高了来自通过其他途径施加的药物中所允许杂质的毒性的风险。药效学参数使某些药物作为位点内试剂具有优势，包括缓慢的跨伤口表面扩散、蛋白质结合和有限的局部组织毒性。万古霉素是具有这些特征的原型药物，因此非常适合用作位点内药物。其他药物，包括但不限于利福昔明，具有相似的药效学并且可以作为有用的位点内药物单独或与其他药物、载体或材料组合递送。所有这些属性相对于传统施用方法而言都具有优势。

In site administration and dosage methods and drugs used therein

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】位点内施用和剂量方法以及其中使用的药物相关申请的交叉引用本申请要求2017年2月8日提交的美国临时申请号62/456,639和2017年2月8日提交的美国临时申请号62/456,642的优先权。这两篇申请的全部内容通过引用并入本文。
本公开涉及活性药物成分直接施用于伤口(外科和/或创伤性)中以便预防、抑制和/或治疗疾病、促进和/或改善健康的用途。更特别地，实施方案可以具有抗微生物、抗血栓形成、促血栓形成、抗坏死、抗凋亡、抗肿瘤、化学治疗、成骨、溶骨、抗炎、止痛、止痉挛、麻痹的活性，防止或促进伤口愈合，和/或用作生长因子或生长抑制剂等其它作用。
技术介绍
诸如肠道摄入(口服或直肠)或血管内注射(IV)的传统药物施用方法依赖经由全身血液循环吸收和分布遍及身体，以实现其在疾病位点处的效果。对于大多数以这些方式施用的药物而言，仅一小部分到达预期的靶点，而大多数被分布至没有疾病的区域。这一事实具有两个负面后果：1)降低的靶向位点药物浓度，导致对抗疾病的潜在功效减小，和2)升高的系统药物浓度，导致更有可能出现副作用、全身毒性以及产生耐药生物体。目前，获批用于在伤口位点(外科和/或创伤性)处预防和/或治疗疾病的药物要求传统的施用方法(肠内或静脉注射)。这些非靶向递送方法要求经由全身循环进行药物分布以到达伤口，从而降低疾病位点处的药物浓度且增大了副作用和毒性风险。需要将药物靶向递送至伤口来解决这些传统药物施用的固有问题。伤口靶向的药物递送将增大伤口(疾病位点)处的药物作用，同时降低或消除非靶向组织的药物作用、副作用和/或毒性。具体而言，对于抗微生物剂，靶向递送将降低药物对常驻全身微生物的暴露，从而降低产生耐药性的风险。对伤口的靶向药物递送还可允许化学品作为药物安全地使用，该化学品在经由传统手段施用时将是不安全的。通过这些方式，靶向药物递送方法可改善药效且降低伤害受试者的风险。
技术实现思路
将药物靶向伤口的一种方法是通过直接施加到伤口本身而不是通过全身循环施用药物。这种新的施用途径被称为“位点内”(intrasite)，缩写为“IS”。药物的位点内施加既构成与传统方法不同的施用途径，又是靶向药物递送的一种形式，其将药物集中在伤口中，而无需以全身施用的递送形式中存在的运输-释放机制。与通过口服、直肠、血管内、局部或其他方法施用的药物相比，位点内施用的药物遵循不同的药效学。具体而言，位点内施用与局部施用不相似，并且遵循的药效学与局部施用非常不同，因为伤口缺乏针对药物吸收到下层组织和全身循环中的表皮屏障。此外，外科和创伤性伤口经常暴露多种组织类型，这些组织类型可显著改变局部和全身药效学。这意味着与通过另一种途径施用的相同药物所需相比，位点内药物需要不同的剂量参数以达安全性和有效性，并且将需要特定的法规批准以使用这种新的位点内施用途径。本公开的一个方面涉及一种向受试者的伤口的伤口表面区域施用药物的方法，所述方法包括向所述受试者的所述伤口的所述伤口表面区域施用治疗有效量的所述药物，其中所述药物具有低的通过所述伤口的组织进入所述受试者的全身循环的吸收率，对所述伤口的组织无毒性或具有低的毒性，并且以有效治疗所述伤口处的病症的量保持集中。在该方法的一些实施方案中，治疗剂不被吸收进入全身循环。在其他实施方案中，在所述受试者的血液中检测不到治疗剂。在其他实施方案中，治疗剂对蛋白质具有高的亲和力。在某些实施方案中，在所述伤口中，治疗剂被一种或多种蛋白质结合。在一些实施方案中，治疗剂维持低的副作用风险。在一些实施方案中，该方法还包括在伤口中安装引流管。在一些实施方案中，治疗剂是抗微生物的。在某些实施方案中，治疗剂是抗血栓形成或促血栓形成的。在其它实施方案中，治疗剂是抗坏死的或抗凋亡的。在其它实施方案中，治疗剂是抗肿瘤的。在其它实施方案中，治疗剂是化学治疗性的。在其它实施方案中，治疗剂是成骨或溶骨的。在一些实施方案中，治疗剂是抗炎的或止痛的。在某些实施方案中，治疗剂是止痉挛的或麻痹性的。在其它实施方案中，治疗剂是生长因子或抑制剂。在其它实施方案中，治疗剂防止、抑制或促进愈合。在某些实施方案中，伤口是创伤性的。在其它实施方案中，伤口是外科性的。在某些实施方案中，向所述受试者的所述伤口的所述伤口表面区域施用治疗有效量的所述药物包括将包含所述治疗有效量的所述药物的薄膜施加所述伤口的所述伤口表面区域。在某些实施方案中，薄膜包含微晶纤维素、麦芽糖糊精或麦芽三糖。在其它实施方案中，薄膜包含甘油、丙二醇、聚乙二醇、邻苯二甲酸盐或柠檬酸盐。本公开的另一个方面涉及一种向受试者的伤口的伤口表面区域施用低生物利用度治疗剂的方法，所述方法包括向所述伤口的所述伤口表面区域施用有效量的所述低生物利用度治疗剂，其中所述有效量取决于向其施用所述治疗剂的所述伤口的所述伤口表面积的至少部分，并且其中所述治疗剂通过不全身吸收至足以在受试者中产生全身作用的量而表现出低生物利用度。在某些实施方案中，治疗剂抑制靶向病原体的生长。在某些实施方案中，伤口表面积的部分通过测量所述部分的长度和深度来确定。在某些实施方案中，伤口表面区域通过用设备扫描所述伤口来确定。在某些实施方案中，有效量还取决于鉴定包含脂肪的伤口表面区域的分数。在某些实施方案中，有效量还取决于鉴定包括骨的伤口表面区域的分数。在其它实施方案中，有效量还取决于鉴定包含内脏的伤口表面区域的分数。在其它实施方案中，有效量还取决于鉴定包含覆盖的神经组织的伤口表面区域的分数。在其它实施方案中，有效量还取决于鉴定包含未覆盖的神经组织的伤口表面区域的分数。在其它实施方案中，有效量还取决于鉴定出血、渗出或分泌的速率。在某些实施方案中，有效量还取决于考虑到伤口引流管的使用。在某些实施方案中，有效量还取决于外科植入物的使用。在某些实施方案中，有效量还取决于鉴定伤口的类型。在某些实施方案中，伤口的类型是外科性的。在其它实施方案中，伤口的类型是创伤性的。在某些实施方案中，有效量还取决于所述伤口是否被污染。在某些实施方案中，有效量还取决于所述伤口的闭合状态。在某些实施方案中，有效量通过鉴定包含脂肪的表面区域的分数而测定。在某些实施方案中，有效量通过鉴定包括骨的表面区域的分数而测定。在其它实施方案中，有效量通过鉴定包含内脏的表面区域的分数而测定。在其它实施方案中，有效量通过鉴定包含覆盖的神经组织的表面区域的分数而测定。在其它实施方案中，有效量通过鉴定包含未覆盖的神经组织的表面区域的分数而测定。在其它实施方案中，有效量通过鉴定出血、渗出或分泌的速率而测定。在其它实施方案中，有效量通过考虑到伤口引流管的使用而测定。在其它实施方案中，有效量通过考虑到外科植入物的使用而测定。在某些实施方案中，横跨伤口的表面区域以相似的浓度施用所述有效量。在某些实施方案中，基于所述伤口的至少一种特性以加权方式施用所述有效量。在某些实施方案中，所述至少一个特性选自所述伤口的筋膜上性质、所述伤口的筋膜下性质、表皮下边缘、肌肉、骨骼、关节和内脏。在其它实施方案中，有本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种向受试者的伤口的伤口表面区域施用药物的方法，所述方法包括：/n向所述受试者的所述伤口的所述伤口表面区域施用治疗有效量的所述药物，/n其中所述药物具有低的通过所述伤口的组织进入所述受试者的全身循环的吸收率，对所述伤口的组织无毒性或具有低的毒性，并且以有效治疗所述伤口处的病症的量保持集中。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170208 US 62/456,639;20170208 US 62/456,6421.一种向受试者的伤口的伤口表面区域施用药物的方法，所述方法包括：
向所述受试者的所述伤口的所述伤口表面区域施用治疗有效量的所述药物，
其中所述药物具有低的通过所述伤口的组织进入所述受试者的全身循环的吸收率，对所述伤口的组织无毒性或具有低的毒性，并且以有效治疗所述伤口处的病症的量保持集中。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物不被吸收进入所述全身循环。


3.根据权利要求1所述的方法，其中在所述受试者的血液中检测不到所述药物。


4.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物对蛋白质具有高的亲和力。


5.根据权利要求1所述的方法，其中在所述伤口中，所述药物通过一种或多种蛋白质结合。


6.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物维持低的副作用风险。


7.根据权利要求1所述的方法，其还包括在所述伤口中安装引流管。


8.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物是抗微生物的。


9.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物是抗血栓形成或促血栓形成的。


10.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物是抗坏死的或抗凋亡的。


11.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物是抗肿瘤的。


12.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物是化学治疗性的。


13.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物是成骨或溶骨的。


14.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物是抗炎的或止痛的。


15.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物是止痉挛的或麻痹性的。


16.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物是生长因子或抑制剂。


17.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物抑制或促进愈合。


18.根据权利要求1所述的方法，其中所述伤口是创伤性的。


19.根据权利要求1所述的方法，其中所述伤口是外科性的。


20.根据权利要求1所述的方法，其中向所述受试者的所述伤口的所述伤口表面区域施用治疗有效量的所述药物包括将包含所述治疗有效量的所述药物的薄膜施加到所述伤口的所述伤口表面区域。


21.根据权利要求20所述的方法，其中所述薄膜包含微晶纤维素、麦芽糖糊精或麦芽三糖。


22.根据权利要求20所述的方法，其中所述薄膜包含甘油、丙二醇、聚乙二醇、邻苯二甲酸盐或柠檬酸盐。


23.一种向受试者的伤口的伤口表面区域施用低生物利用度治疗剂的方法，所述方法包括：
向所述伤口的所述伤口表面区域施用有效量的所述低生物利用度治疗剂，其中所述有效量取决于向其施用所述治疗剂的所述伤口的伤口表面积的至少部分，并且其中所述治疗剂通过不全身吸收至足以在受试者中产生全身作用的量而表现出低生物利用度。


24.根据权利要求23所述的方法，其中所述治疗剂抑制所述治疗剂的靶向病原体的生长。


25.根据权利要求23所述的方法，其中所述伤口表面积的所述部分通过测量所述部分的长度和深度来确定。


26.根据权利要求23所述的方法，其中所述伤口表面积的所述部分通过用设备扫描所述伤口来确定。


27.根据权利要求23所述的方法，其中所述有效量还取决于鉴定包含脂肪的伤口表面区域的分数。


28.根据权利要求23所述的方法，其中所述有效量还取决于鉴定包括骨的伤口表面区域的分数。


29.根据权利要求23所述的方法，其中所述有效量还取决于鉴定包含内脏的伤口表面区域的分数。


30.根据权利要求23所述的方法，其中所述有效量还取决于鉴定包含覆盖的神经组织的伤口表面区域的分数。


31.根据权利要求23所述的方法，其中所述有效量还取决于鉴定包含未覆盖的神经组织的伤口表面区域的分数。


32.根据权利要求23所述的方法，其中所述有效量还取决于鉴定出血、渗出或分泌的速率。


33.根据权利要求23所述的方法，其中所述有效量还取决于考虑到伤口引流管的使用。


34.根据权利要求23所述的方法，其中所述有效量还取决于外科植入物的使用。


35.根据权利要求23所述的方法，其中所述有效量还取决于鉴定伤口的类型。


36.根据权利要求35所述的方法，其中所述伤口的类型是外科性的。


37.根据权利要求35所述的方法，其中所述伤口的类型是创伤性的。


38.根据权利要求23所述的方法，其中所述有效量还取决于所述伤口是否被污染。


39.根据权利要求23所述的方法，其中所述有效量还取决于所述伤口的闭合状态。


40.根据权利要求23所述的方法，其中横跨所述伤口的所述伤口表面区域以相似的浓度施用所述有效量。


41.根据权利要求23所述的方法，其中基于所述伤口的至少一种特性以加权方式施用所述有效量。


42.根据权利要求41所述的方法，其中所述至少一个特性选自所述伤口的筋膜上性质、所述伤口的筋膜下性质、表皮下边缘、肌肉、骨骼、关节和内脏。


43.根据权利要求23所述的方法，其中施用所述有效量包括施用包含所述有效量的至少一部分的移植物材料。


44.根据权利要求43所述的方法，其中所述移植物材料包括选自骨移植物的混合物、骨替代物、骨产品、羟基磷灰石和骨水泥的材料。


45.根据权利要求23所述的方法，其中所述低生物利用度治疗剂包括万古霉素。


46.根据权利要求23所述的方法，其中所述低生物利用度治疗剂包括利福昔明。


47.根据权利要求23所述的方法，其中所述低生物利用度治疗剂包括万古霉素和利福昔明的组合。


48.一种抑制受试者的伤口中感染的方法，所述方法包括：
向所述受试者的所述伤口的伤口表面区域施用治疗有效量的抗微生物剂，
其中所述抗微生物剂具有低的通过所述伤口的组织进入全身循环的吸收率，并且对所述伤口的组织无毒性或具有低的毒性，
其中所述治疗有效量足以抑制靶向病原体的生长，和
...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·F·霍尔坎普，M·P·凯利，L·G·伦科，
申请(专利权)人：HKL医疗有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US