一种烟酸酯的合成方法技术

本发明专利技术属于化合物制备技术领域，具体涉及一种（S）‑1‑（（4‑氰基‑3‑（三氟甲基）苯基）氨基）‑3‑（4‑氰基苯氧基）‑2‑甲基‑1‑氧代丙‑2‑基烟酸酯及其合成方法，包括以下步骤：（1）向反应釜加入（R）‑3‑溴‑2‑羟基‑2‑甲基丙酸、N,N‑二甲基甲酰胺、四氢呋喃，搅拌均匀后依次滴加二氯亚砜、N,N‑二异丙基乙胺、4–氰基‑3‑三氟甲基苯胺和四氢呋喃混合溶液，在50‑60℃下反应至4–氰基‑3‑三氟甲基苯胺的质量浓度/（R）‑N‑[4‑氰基‑3‑（三氟甲基）苯基]‑3‑溴‑2‑羟基‑2‑甲基丙酰胺的质量浓度≤12‑18%，再加入水和甲苯，分层后，收集有机相，浓缩、结晶得（R）‑N‑[4‑氰基‑3‑（三氟甲基）苯基]‑3‑溴‑2‑羟基‑2‑甲基丙酰胺，本发明专利技术合成方法简单，制备成本低。

A synthetic method of nicotinate

【技术实现步骤摘要】
一种烟酸酯的合成方法
本专利技术属于化合物制备
，具体涉及(S)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯的合成方法。
技术介绍
(S)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯被用作治疗急性或慢性肌消耗、肌肉消瘦、肌肉萎缩，还可以预防骨相关病症，治疗由癌症、爱滋病、肾病、烧伤疾病引起的肌消耗、肌肉消瘦、肌肉萎缩，预防贫血、肥胖、糖尿病、等用途，现有的(S)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯合成工艺如CN103772238A，公开了一类新的含酯基芳香丙酰胺化合物及其制备方法和用途，其制备方法是采用烟酸酐在吡啶溶液中进行酯化，烟酸利用率低，烟酸和吡啶需要二次回收；同时，目标化合物的纯化是通过柱层析分离，合成成本较高，加工工艺复杂。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种工艺简单、成本低的(S)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯的合成方法。基于上述目的，本专利技术采取如下技术方案：一种(S)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯合成方法，包括以下步骤：(1)向反应釜加入(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃，搅拌均匀后依次滴加二氯亚砜、N,N-二异丙基乙胺、4–氰基-3-三氟甲基苯胺和四氢呋喃混合溶液，在50-60℃下反应至4–氰基-3-三氟甲基苯胺的质量浓度/(R)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酰胺的质量浓度≤12-18％，再加入水和甲苯，分层后，收集有机相，浓缩、结晶得(R)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酰胺，该化学反应式如下：(2)向反应釜中加入异丙醇、步骤(1)中所得(R)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酰胺、4–氰基苯酚、Na2CO3，搅拌升温至回流，反应至(R)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酰胺的质量浓度/(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的质量浓度≤0.5-2％，再加入甲基叔丁基醚和水搅拌分层，取有机相，收集有机相，浓缩、结晶得(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺，该化学反应式如下：(3)在氮气保护下，向反应釜中加入烟酸和甲苯升温至回流，蒸出加入甲苯总质量的10-15％，降温至40-60℃，滴加草酰氯、升温至100-120℃，搅拌2-3h，再加入步骤(2)所得(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺，继而滴加三乙胺，升温回流反应至(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的质量浓度/(S)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯的质量浓度≤0.5-2％后，降温，加入水和乙酸乙酯，搅拌分层，收集上层有机相，浓缩、精制得(S)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯，该化学反应式如下：进一步的，所述步骤(1)中向反应釜加入(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃，该(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃的质量比为1-5kg∶10-15kg∶6-10kg；搅拌均匀后依次滴加二氯亚砜、N,N-二异丙基乙胺、4–氰基-3-三氟甲基苯胺和四氢呋喃混合溶液，该二氯亚砜、N,N-二异丙基乙胺、4–氰基-3-三氟甲基苯胺和四氢呋喃的质量比为1-4kg∶1-4kg∶1-4kg∶6-10kg；所述的(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸∶二氯亚砜∶水∶甲苯的质量比为1-5kg∶1-4kg∶2-8kg∶5-9kg。进一步的，所述步骤(2)中异丙醇、(R)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酰胺、4–氰基苯酚、Na2CO3、甲基叔丁基醚和水的质量比为：5-9kg∶1-4kg∶0.5-3kg∶0.5-3kg∶15-19kg∶14-18kg。进一步的，所述步骤(3)中烟酸、甲苯、草酰氯、(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺、三乙胺、水和乙酸乙酯的质量比为：1-4kg∶25-30kg∶0.5-3kg∶1-4kg∶2-6kg∶10-15kg∶9-12kg。进一步的，所述步骤(1)浓缩是将有机相先水洗、有机相合并后通过减压蒸馏浓缩至无馏出物，得(R)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酰胺粗品，该水洗中水与二氯亚砜质量比为2-8kg∶1-4kg，所述的结晶是向浓缩后的(R)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酰胺粗品，加入甲苯，该甲苯与四氢呋喃的质量比为10-20kg∶6-10kg，降温搅拌2-3h，过滤后得滤饼，滤饼用甲苯洗涤，该甲苯与四氢呋喃的质量比为1-5kg∶6-10kg，干燥滤饼得结晶的R)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酰胺。进一步的，所述步骤(2)中浓缩是将有机相、加水分层并通过减压蒸馏浓缩至无馏出物，得(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺粗品，该加入水与异丙醇的质量比为12-20kg∶5-10kg，所述的结晶是加入甲苯和甲基叔丁基醚，该甲苯、甲基叔丁基醚与异丙醇的质量比为6-10kg∶0.5-2kg∶5-9kg，升温搅拌，降温析晶，搅拌2-3h，抽滤，滤饼用甲苯洗涤，该甲苯与异丙醇的质量比为1-4kg∶5-9kg，在40-50℃下，干燥3-4h，得到结晶后的(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺。进一步的，所述步骤(3)中浓缩是将有机相加入硅胶，该硅胶与三乙胺的质量比为1-4kg∶2-6kg，搅拌均匀，过滤并洗涤，再向滤液中加入硅胶，该硅胶与三乙胺的质量比为1-4kg∶2-6kg，搅拌，过滤，洗涤，减压浓缩，所述的精制是将浓缩后的浓缩物加入异丙醇，该异丙醇与三乙胺的质量比为4-8kg∶2-6kg，搅拌升温至40-50℃，加入活性炭，该活性炭与三乙胺的质量比为0.1-4kg∶2-6kg，搅拌均匀，过滤，洗涤，滤液中滴加水，该水与三乙胺的质量比为8-12kg∶2-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.（S）-1-（（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）氨基）-3-（4-氰基苯氧基）-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯合成方法，其特征在于，包括以下步骤：/n（1）向反应釜加入（R）-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃，搅拌均匀后依次滴加二氯亚砜、N,N-二异丙基乙胺、4–氰基-3-三氟甲基苯胺和四氢呋喃混合溶液，在50-60℃下反应至4–氰基-3-三氟甲基苯胺的质量浓度/（R）-N-[4-氰基-3-（三氟甲基）苯基]-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酰胺的质量浓度≤12-18%，再加入水和甲苯，分层后，收集有机相，浓缩、结晶得（R）-N-[4-氰基-3-（三氟甲基）苯基]-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酰胺；/n（2）向反应釜中加入异丙醇、步骤（1）所得（R）-N-[4-氰基-3-（三氟甲基）苯基]-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酰胺、4–氰基苯酚、Na

【技术特征摘要】
1.（S）-1-（（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）氨基）-3-（4-氰基苯氧基）-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）向反应釜加入（R）-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃，搅拌均匀后依次滴加二氯亚砜、N,N-二异丙基乙胺、4–氰基-3-三氟甲基苯胺和四氢呋喃混合溶液，在50-60℃下反应至4–氰基-3-三氟甲基苯胺的质量浓度/（R）-N-[4-氰基-3-（三氟甲基）苯基]-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酰胺的质量浓度≤12-18%，再加入水和甲苯，分层后，收集有机相，浓缩、结晶得（R）-N-[4-氰基-3-（三氟甲基）苯基]-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酰胺；
（2）向反应釜中加入异丙醇、步骤（1）所得（R）-N-[4-氰基-3-（三氟甲基）苯基]-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酰胺、4–氰基苯酚、Na2CO3，搅拌升温至回流，反应至（R）-N-[4-氰基-3-（三氟甲基）苯基]-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酰胺的质量浓度/（S）-N-（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）-3-（4-氰基苯氧基）-2-羟基-2-甲基丙酰胺的质量浓度≤0.5-2%，再加入甲基叔丁基醚和水搅拌分层，取有机相，收集有机相，浓缩、结晶得（S）-N-（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）-3-（4-氰基苯氧基）-2-羟基-2-甲基丙酰胺；
（3）在氮气保护下，向反应釜中加入烟酸和甲苯升温至回流，蒸出加入甲苯总质量的10-15%，降温至40-60℃，滴加草酰氯、升温至100-120℃，搅拌2-3h，再加入步骤（2）所得（S）-N-（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）-3-（4-氰基苯氧基）-2-羟基-2-甲基丙酰胺，继而滴加三乙胺，升温回流反应至（S）-N-（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）-3-（4-氰基苯氧基）-2-羟基-2-甲基丙酰胺的质量浓度/（S）-1-（（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）氨基）-3-（4-氰基苯氧基）-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯的质量浓度≤0.5-2%后，降温，加入水和乙酸乙酯，搅拌分层，收集上层有机相，浓缩、精制得（S）-1-（（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）氨基）-3-（4-氰基苯氧基）-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯。


2.根据权利要求1所述的（S）-1-（（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）氨基）-3-（4-氰基苯氧基）-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中向反应釜加入（R）-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃，该（R）-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃的质量比为1-5kg∶10-15kg∶6-10kg；搅拌均匀后依次滴加二氯亚砜、N,N-二异丙基乙胺、4–氰基-3-三氟甲基苯胺和四氢呋喃混合溶液，该二氯亚砜、N,N-二异丙基乙胺、4–氰基-3-三氟甲基苯胺和四氢呋喃的质量比为1-4kg∶1-4kg∶1-4kg∶6-10kg；所述的（R）-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸∶二氯亚砜∶水∶甲苯的质量比为1-5kg∶1-4kg∶2-8kg∶5-9kg。


3.根据权利要求1所述的（S）-1-（（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）氨基）-3-（4-氰基苯氧基）-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯合成方法，其特征在于，所述步骤（2）中异丙醇、（R）-N-[4-氰基-3-（三氟甲基）苯基]-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酰胺、4–氰基苯酚、Na2CO3、甲基叔丁基醚和水的质量比为：5-9kg∶1-4kg∶0.5-3kg∶0.5-3kg∶15-19kg∶14-18kg。


4.根据权利要求1所述的（S）-1-（（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）氨基）-3-（4-氰基苯氧基）-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯合成方法，其特征在于，所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱新法，虞春晓，
申请(专利权)人：宁波耆健医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33