一种抗冠状病毒的博落回苄基异喹啉类生物碱与白藜芦醇组合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种抗冠状病毒的博落回苄基异喹啉类生物碱与白藜芦醇组合物及其应用，该博落回苄基异喹啉类生物碱与白藜芦醇组合物包括血根碱、白屈菜红碱、原阿片碱、α‑别隐品碱、反式白藜芦醇五种组合物，所述博落回苄基异喹啉类生物碱与白藜芦醇组合物对冠状病毒相关蛋白靶点具有独特的结合活性，具有显著的抗冠状病毒效果，特别涉及到对Covid‑19冠状病毒的抑制作用，例如有望成为治疗人感染Covid‑19冠状病毒导致肺炎的药物原料。所述的组合物可以用于制备对抗冠状病毒感染所导致疾病的药物或其他产品的制备。

A kind of compound of benzoisoquinoline alkaloids and resveratrol from Macleaya and its application

【技术实现步骤摘要】
一种抗冠状病毒的博落回苄基异喹啉类生物碱与白藜芦醇组合物及其应用
本专利技术涉及药学和冠状病毒感染药物领域，特别涉及一种抗冠状病毒的博落回苄基异喹啉类生物碱与反式白藜芦醇组合物及其应用。
技术介绍
植物化合物被称为“第七类营养素”，广泛存在于日常食物，是一类对人体健康具有特殊作用的非营养性化学物质。相关研究发现部分植物化合物具有抑制病毒感染的生物活性，并逐渐成为抗病毒研究的热点之一。初步的研究结果显示：植物化合物的生物学效应主要表现在其对细胞膜生物学特性的影响和局部微环境平衡的改变等方面，部分植物化合物通过直接嵌入细胞膜脂质双层结构，改变细胞膜正常的功能性流动和电势电位差，进而发挥一定的生物学效应。博落回(Macleayacordata(Willd)R.Br.)为多年生草本，罂粟科博落回属植物，博落回茎、叶、果实均含有生物碱。博落回植株中生物碱主要为苄基异喹啉类(benzylisoquinolines)生物碱，其中包含血根碱、白屈菜红碱、二氢血根碱、二氢白屈菜红碱等苯并菲啶类(benzophenanthridines)生物碱和原阿片碱、别隐品碱等普落托品类(protopines)生物碱。在药品领域，博落回具有较强的杀菌、抑菌活性，同时具有较好的消炎和抗心律失常作用，目前临床上的药用范围比较宽，可治疗小儿肺炎、急性扁桃体炎、支气管肺炎、耳下腺炎、急性阑尾炎、深部脓肿、胆囊炎、脉管炎、子宫颈糜烂、不全性肠梗阻等。同时值得注意的是有科学研究表明血根碱能通过调节NF-κB通路中的核转入因子p65,降低炎症因子IL-1β、IL-6的表达,同时提高炎症因子IL-10的表达,从而对炎症起到抑制作用。白藜芦醇是一种生物性很强的天然多酚类物质，又称为芪三酚，白藜芦醇在自然条件下以自由态形式存在，白藜芦醇的化学结构还分别存在顺式和反式两种异构体，即顺式白藜芦醇(cis-3,4’,5-trihydroxistilbene)、反式白藜芦醇(trans-3,4’,5-trihydroxistilbene)，反式白藜芦醇是存在于植物中的天然抗氧化剂，主要通过清除或抑制自由基生成，抑制脂质过氧化、调节抗氧化相关酶活性等机制发挥抗氧化作用，对金黄色葡萄球菌、卡他球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌有抑制作用，并对孤儿病毒、单纯疱疹病毒及肠道病毒、柯萨奇A、B组有较强的抑制作用。冠状病毒在系统分类上属冠状病毒属（Coronavirus），冠状病毒是具有包膜的正链RNA病毒。由于2003年严重急性呼吸综合征（SevereAcuteRespiratorySyndrome,SARS）和2012年中东呼吸综合征（MiddleEastRespiratorySyndrome,MERS）的爆发，冠状病毒逐渐成为病毒学领域的一个研究热点。2019年12月，中国武汉报道了由冠状病毒新变种Covid-19冠状病毒引起的肺炎，其特点是病毒变异快、宿主多且具有较强的宿主适应性等特点。作为一种高致病性的传染性病毒，临床上尚无针对其有效的治疗药物，多以对症治疗、预防干预为主，冠状病毒一种很容易发生突变的RNA病毒，在复制的过程中，其错误修复机制的酶活性很低，所以它产生变异的速度会非常快，而疫苗是要根据病毒的固定基因或蛋白进行开发研究，所以它的疫苗比较难开发，目前，已在广泛应用抗病毒药物如：沙奎那韦(saquinavir)、茚地那韦(indinavir)、利托那韦(ritonavir)、奈非那韦(nelfinavir)、安普那韦(amprenavir)和洛匹那韦(lopinavir)主要用于人类免疫缺乏病毒(HIV)是一种导致AIDS及其相关病变的病原性反转录病毒。吉利德科学公司研发的抗埃博拉病毒的试验药物瑞德西韦(remdesivir)，可抑制RNA合成酶（RdRp），有希望抑制Covid-19冠状病毒。因此，目前迫切需要尽快找到更多安全、有效的治疗冠状病毒的药物。本专利技术人在大量科学实验中意外的发现，所述的博落回苄基异喹啉类生物碱与白藜芦醇的组合物与冠状病毒相关蛋白靶点有独特的结合能力，并对部分冠状病毒感染具有抑制作用，特别是对Covid-19冠状病毒的抑制。
技术实现思路
基于此，有必要提供一种博落回生物碱、反式白藜芦醇组合物及其应用，该博落回生物碱、反式白藜芦醇组合物具有抗冠状病毒的作用，特别是抗Covid-19新型冠状病毒。本专利技术第一方面提供了一种博落回生物碱、白藜芦醇组合物，具有：式1、2、3、4、5所示结构：式1血根碱Sanguinarine式2白屈菜红碱Chelerythrine式3原阿片碱Protopine式4别隐品碱Allocryptopine式5反式白藜芦醇trans-3,4’,5-trihydroxistilbene根据本专利技术第一方面任一实施方案的组合物，其中含有0.2％以上的式1-5结构的组合物，例如含有0.5％以上的式1-5结构的组合物，例如含有90％以上的式1-5结构的组合物。根据本专利技术第一方面任一实施方案的组合物，其中含有10％～90％的式1-5结构的组合物，例如含有90.5％～99.8％上的式1-5结构的组合物。根据本专利技术第一方面任一实施方案的组合物，其中相对于式1-5结构的组合物而言，式6-17结构的含量小于0.2%。，例如小于0.19％，例如小于0.15％，例如小于0.1％，例如小于0.05％。在本专利技术中，短语“对于式1-5结构的化合物而言，式6-17结构的化合物的含量”是指对于所涉及的组合物中，式6-17结构的化合物相对于式1-5结构的化合物的量。例如对于某一组合物中若其中包含10mg式1-5结构的组合物，经测定其中还包含有0.02mg的式6-17结构式的组合物，则对于式1-5结构式的组合物而言，式9-17结构式组合物的量为0.2％。对于其它衍生物或杂质相对于式1-5结构式的组合物物的量的类似表述亦有类似含义。本专利技术的目的在于提供一种针对冠状病毒，特别是对Covid-19冠状病毒有明显抑制或阻断作用的药物组合，例如具有稳定药学特征，特别是式1-5化合物的原料或者由其制成的制剂。并通过将式1-5化合物的原料中的衍生物或杂质式6-17控制在一定范围以下，以实现该种药物组合制剂具有优异的稳定性。本专利技术通过设立阳性性对照，进行人工智能模拟药物分子靶点筛选发现，博落回苄基异喹啉类生物碱与反式白藜芦醇组合物对以Covid-19冠状病毒为例的冠状病毒特征蛋白靶点有很好结合活性和显著的病毒活性抑制作用，因此所述组合物有望作为治疗以Covid-19冠状病毒为例的冠状病毒主感染的潜在药物。在本专利技术的一个实施例中，所述用于抑制病毒感染的组合物具体由血根碱、白屈菜红碱、原阿片碱、别隐品碱和白藜芦醇组合而成；所述血根碱、白屈菜红碱、原阿片碱、别隐品碱和白藜芦醇的质量配比为1:0.1:0.1:0.1:1。在本专利技术中，所述抑制冠状病毒感染为如下(a)或(b)：(a)预防冠状病毒感染；(b)在与冠本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.博落回苄基异喹啉类生物碱与反式白藜芦醇组合物，其特征在于，其组合物由以下式1、2、3、4、5所示结构的组分组成：/n

【技术特征摘要】
1.博落回苄基异喹啉类生物碱与反式白藜芦醇组合物，其特征在于，其组合物由以下式1、2、3、4、5所示结构的组分组成：



式1血根碱Sanguinarine



式2白屈菜红碱Chelerythrine



式3原阿片碱Protopine



式4别隐品碱Allocryptopine



式5反式白藜芦醇trans-3,4’,5-trihydroxistilbene。


2.根据权利要求1所述的一种博落回苄基异喹啉类生物碱与反式白藜芦醇组合物，其特征在于，所述组合物在制备过程中可能产生的衍生物或杂质存在的以下式6-17结构的化合物：



式6Chelilutine甲氧基白屈菜红碱



式7Chelirubine白屈菜如宾碱



式8Bocconine博落回碱



式9Dihydrosanguinarine二氢血根碱



式10Dihydrochelerythrine二氢白屈菜红碱



式11Oxysanguinarine氧化血根碱



式12N-norsanguinarine去甲血根碱



式13(s)-Scoulerine金黄紫堇碱



式14Creaminess刻叶紫堇沙明碱



式15Coptisine黄连碱



式16Berberine小檗碱



式17Dehy...

【专利技术属性】
技术研发人员：金晓飞，陈鹏，蔡媛，
申请(专利权)人：金晓飞，
类型：发明
国别省市：湖南;43