一类N-苄基苯胺衍生物的药用新用途制造技术

本发明专利技术公开了一种N‑苄基苯胺衍生物或其药学上可接受的盐用于制备治疗卒中和/或卒中后焦虑症和/或卒中后抑郁症的药物中的应用。

New medicinal uses of a class of n-benzylaniline derivatives

【技术实现步骤摘要】
一类N-苄基苯胺衍生物的药用新用途
本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及一类N-苄基苯胺衍生物或其药学上可接受的盐在脑卒中、和/或抑郁、和/或焦虑中的应用。
技术介绍
每年，全球有1600万人发生首次卒中，其中500-700万人死亡，另有约500万人留有残疾，卒中后神经精神疾病发生非常普遍，且经常被忽略。卒中后神经精神疾病主要包括：抑郁、焦虑、情绪不稳、冷漠、疲劳、人格改变、狂躁等。卒中后抑郁表现为抑郁情绪及快感缺失，且伴有疲劳、食欲下降、失眠、精神运动迟钝、无意义的内疚感、注意力不集中等。卒中后抑郁综合发病率为31%，对卒中病人的功能恢复和生活质量具有严重的影响。卒中后抑郁的可能机制包括：①单胺假说：由于含胺轴突从脑干上升至左侧脑皮质的缺血损伤，导致额叶、颞叶及基底核边缘区域5-羟色胺及去甲肾上腺素合成减少；②谷氨酸介导的兴奋性毒性假说：谷氨酸加谷氨酰胺/肌酸比例在卒中后迅速上升；③HPA轴调节异常；④脑缺血后神经可塑性损伤等。卒中后焦虑表现为广泛性焦虑，是指对难以控制的各种事物产生几乎永久性的焦虑或担心，达到对健康和日常功能产生负面影响的程度，并至少伴有以下三种症状：坐立不安、疲劳、注意力不集中、激动、肌肉紧张、失眠。卒中后焦虑发病率约为25%，25-50%卒中后急性焦虑患者会发展为长期焦虑，与抑郁共病会增加这种可能性。卒中后焦虑的可能机制包括：①5⁃羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺等神经递质紊乱学说；②细胞因子的平衡失调；③HPA轴功能失调等。本专利技术涉及的N-苄基苯胺衍生物结构如下（化合物代号：ZL006-05）：分子式：C24H27Cl2NO4，分子量：463.13。通过干扰NMDA受体/PSD-95/nNOS三元复合物中PSD-95与nNOS的偶联，阻断NMDA受体下游信号通路，对动物急性脑缺血损伤、神经病理性疼痛、炎性疼痛均具有明显的改善作用（专利国际申请号PCT/CN2012/083455，国际公布号WO2013/064031A1）。γ-氨基丁酸(γ-aminobutyricacid,GABA)是中枢神经系统重要的抑制性神经递质，可介导30-40%神经元的传导功能。作为GABAA受体调节剂的苯二氮卓类抗焦虑药已在临床上使用数十年。近年来学者研究发现，GABA信号转导和受体表达的调节异常在抑郁症中也发挥重要作用（MolecularPsychiatry,2011,16,383-406）。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种ZL006-05或其药学上可接受的盐作为活性成分，在脑卒中、和/或抑郁、和/或焦虑中的应用。本专利技术人意外地发现，ZL006-05除了可作为nNOS/PSD-95解偶联剂，试验研究表明其亦具有GABAA受体激动活性。在卒中模型、抑郁模型、焦虑模型上具有显著脑缺血损伤保护、抗抑郁、抗焦虑作用。经过进一步实验，本专利技术人出乎意料地发现：ZL006-05在卒中后抑郁模型、卒中后焦虑模型中具有显著的抗抑郁、抗焦虑作用。在第一方面中，本专利技术提供了ZL006-05在卒中模型中的应用，具有显著脑缺血损伤保护作用。在另一个实施方案中，所述药物ZL006-05在抑郁模型中的应用，抗抑郁药效良好。在一个实施方案中，所述所述药物ZL006-05在卒中后抑郁模型中的应用，抗抑郁药效良好。在另一个实施方案中，所述药物ZL006-05在焦虑模型中的应用，抗焦虑药效良好。在一个实施方案中，所述所述药物ZL006-05在卒中后焦虑模型中的应用，抗焦虑药效良好。附图说明附图1.ZL006-05对焦虑模型小鼠行为的影响。附图2.ZL006-05对抑郁模型小鼠行为的影响。附图3.化合物ZL006-05对神经缺陷症状的影响。附图4.化合物ZL006-05对脑梗死范围的影响。附图5.ZL006-05对卒中后抑郁模型大鼠行为的影响。附图6.ZL006-05对焦虑模型小鼠行为的影响。附图7.ZL006-05对大鼠脑片中GABA诱发电流幅度的影响具体实施方式本专利技术公开了一种N-苄基苯胺衍生物或其药学上可接受的盐，及其在制备治疗脑卒中、和/或抑郁、和/或焦虑中的应用。本领域技术人员可以借鉴本专利技术的内容，适当改进实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本专利技术。本专利技术的产品及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本
技术实现思路
、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本专利技术技术。为了使本领域的技术人员更好地理解本专利技术的技术方案，下面结合具体实施例对本专利技术作进一步的详细说明。本专利技术实施例中提及的ZL006-05是指(1R,2S,4R)-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-基-4-((3,5-二氯-2-羟基苄基)氨基)-2-羟基苯甲酸酯纯度在99%以上。实施例1ZL006-05对焦虑模型小鼠行为的改善作用1.1材料方法1.1.1试验动物C57BL/6小鼠，雄性，清洁级，7-8周龄，体重22±2g。受试药品ZL006-05原料药，给药溶液溶剂为2%DMA+2%SolutolHS-15+96%的0.9%氯化钠注射液1.1.3试验方法1.1.3.1慢性不可预测性应激模型的制备慢性不可预测性应激（chronicunpredictablestress，CUS）包括湿笼、束缚应激（限瓶）、强迫游泳、电击、设备暴露、昼夜颠倒、斜笼、禁水食、空瓶、社交十项应激，进行两个循环后再加一次束缚应激，共21天。动物分组与给药试验动物分为生理对照组、模型组及ZL006-05(30mg/kg)组，共3组。按1.1.3.1方法应激两周后开始腹腔给予ZL006-05持续七天，给药期间同时给予应激刺激，21天应激完成后进行焦虑行为检测，检测指标包括高架十字迷宫、明暗箱及旷场试验。焦虑行为测定1.1.3.3.1高架十字迷宫(ElevatedPlusMaze,EPM)高架十字迷宫实验用于检测非条件性的焦虑行为。高架十字迷宫是两个开臂和两个闭臂连接在一起的十字型迷宫，离地面52厘米高。实验开始时将小鼠放置于高价十字迷宫距离中心区5cm左右的开臂，头朝中心区，记录小鼠在平台上五分钟的自发活动。记录小鼠在5分钟内分别在开臂和闭臂内的时间、路程以及穿梭次数，以动物在开臂的停留时间作为主要的观察指标。明暗箱(Light-darkbox,LDB)明暗箱是两个相连通的箱子，分别是明箱和暗箱，中间有小门供小鼠自由穿梭。测试时，首先将小鼠放入明箱内，记录4分钟内小鼠的活动。以小鼠在明箱中活动的时间作为衡量焦虑水平的指标。旷场实验(Openfieldtest,OFT)旷场是一个规格为60×60×20（cm）的盒子，在焦虑行为检测中，将旷场分为两部分：旷场中心区以及周围本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含有N-苄基苯胺衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗脑卒中、和/或抑郁、和/或焦虑中的应用，其特征在于N-苄基苯胺衍生物为如下结构：/n

【技术特征摘要】
1.一种含有N-苄基苯胺衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗脑卒中、和/或抑郁、和/或焦虑中的应用，其特征在于N-苄基苯胺衍生物为如下结构：



化合物代号：ZL006-05。


2.根据权利要求1中所述的N-苄基苯胺衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于可以治疗脑卒中、和/或抑郁。


3.根据权利要求1和2中所述的N-苄基苯胺衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于可以治疗脑卒中、和/或卒中后抑郁。


4.根据权利要求1和2中所述的N-苄基苯胺衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于可以治疗抑郁。


5.根据权利要求1至4中所述的N-苄基苯胺衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于可以治疗卒中后抑郁。


6.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱东亚，吴海银，常磊，李飞，华垚，王磊，
申请(专利权)人：烟台益诺依生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37