铁死亡抑制剂在制备治疗金诺芬肝毒性的药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了铁死亡抑制剂在制备治疗金诺芬肝毒性的药物中的应用，该铁死亡抑制剂为Ferrostatin‑1。本发明专利技术提供了Ferrostatin‑1在抑制金诺芬导致的铁死亡过程的证据，为以铁死亡为靶点的金诺芬肝损伤的治疗提供了理论依据，特别是对临床过程中金诺芬与铁死亡抑制剂联合用药提供了基础。

Application of iron death inhibitor in the preparation of drugs for the treatment of jinnofen hepatotoxicity

The invention discloses the application of iron death inhibitor in the preparation of drugs for treating liver toxicity of jinnofen. The iron death inhibitor is ferrostatin \u2011 1. The invention provides the evidence of ferrostatin \u2011 1 in inhibiting the iron death process caused by jinnofen, provides the theoretical basis for the treatment of jinnofen liver injury with iron death as the target, especially provides the basis for the combination of jinnofen and iron death inhibitor in the clinical process.

【技术实现步骤摘要】
铁死亡抑制剂在制备治疗金诺芬肝毒性的药物中的应用
本专利技术涉及铁死亡抑制剂Ferrostatin-1在治疗金诺芬肝毒性中的应用。
技术介绍
铁死亡(Ferroptosis)是一类铁依赖的细胞死亡途径，不同于凋亡、坏死、自噬等其他死亡途径。铁死亡表现为细胞脂质过氧化水平、标志基因Ptgs2表达量升高等多指标综合变化，可特异性被铁离子螯合剂抑制。Ferrostatin-1是目前公认的铁死亡抑制剂。作为含有N-环己基的化合物，Ferrostatin-1与细胞膜磷脂双分子层有较高亲和性，能有效清除细胞膜脂质过氧化。体外实验中，Ferrostatin-1作用于癌细胞，抑制Erastin诱导的胞浆和脂质ROS积累，进而抑制铁死亡。在亨廷顿舞蹈症模型中，Ferrostatin-1抑制谷氨酸毒性引发的神经元铁死亡；在遗传性血色病中，Ferrostatin-1抑制铁过载导致的肝细胞铁死亡。申请号201710919871.7的专利技术《铁死亡抑制剂在制备预防心肌缺血再灌注损伤药物中的应用》、申请号201710137097.4的专利技术《铁死亡抑制剂在制备抑制阿霉素所致心脏毒性药物中的应用》，专利号201610307748.5的专利技术《铁死亡抑制剂在制备治疗铁过载疾病的药物中的应用》公开了Ferrostatin-1的相应作用。此外，Ferrostatin-1不能抑制细胞外信号调节激酶(ERK)磷酸化或螯合铁，说明Ferrostatin-1抑制铁死亡不通过调控MEK/ERK通路、细胞铁水平或抑制蛋白合成。与生育酚等还原剂类似，Ferrostatin-1不稳定，容易被氧化成稳定的2,2-二苯基-1-苦基肼(DPPH)。金诺芬(Auranofin)是由SmithKline&French研制的一类专为治疗类风湿性关节炎的口服金制剂。金诺芬微溶于水，易溶于类脂体。在1985年被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗类风湿性关节炎。金诺芬经口服给药后，血浆中可以检测到15％～25％的药物，主要与白蛋白结合。药物血浆半衰期为15～25天，55～80天后几乎完全排出体外。85％的金诺芬通过粪便排泄，仅有15％通过尿液排泄，而肾脏中仅仅会蓄积0.4％的给药剂量。金诺芬不良反应发生率高达30％～50％，多发生在服药后的3个月内，主要表现为肝毒性、造血抑制等。截至目前，金诺芬已逐渐退出临床一线用药。金诺芬(Auranofin)肝毒性的原因目前还不清楚，也没有关于铁死亡与体内金诺芬毒性关联性的相关报道，高剂量注射金诺芬是否会导致Ferroptosis也不得而知；即，目前没有任何文献报道金诺芬与血色病或铁死亡之间的联系。目前还没有能有效治疗/缓解金诺芬(Auranofin)毒性的药物，临床上对于金诺芬毒性常做停药处理。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供铁死亡抑制剂Ferrostatin-1在制备治疗金诺芬肝毒性药物中的应用，为新药研发和创新疗法提供基础。为了解决上述技术问题，本专利技术提供一种铁死亡抑制剂在制备治疗/缓解金诺芬肝毒性的药物中的应用，该铁死亡抑制剂为Ferrostatin-1。虽然铁死亡是多种肝损伤疾病的致病机制，但是药物造成的肝毒性有很多形式，例如抗肿瘤的化疗药、抗结核药、解热镇痛药、免疫抑制剂、降糖降脂药、抗细菌、抗真菌及抗病毒药等造成的肝毒性各不相同；因此已知的Ferrostatin-1抑制铁过载导致的肝细胞铁死亡不能提供本专利技术以技术启示。在专利技术过程中，专利技术人发现高剂量金诺芬会导致铁死亡；专利技术人发现在Huh7肝癌细胞系中，Ferrostatin-1能明显抑制金诺芬导致的铁死亡。通过小鼠模型证实，Ferrostatin-1能明显抑制金诺芬导致的铁死亡和肝脏损伤。该研究结果为Ferrostatin-1缓解金诺芬毒性副作用提供了理论依据，特别是对临床过程中金诺芬与铁死亡抑制剂联合用药提供了基础。在专利技术过程中，发现采用Ferrostatin-1腹腔给药的方式对上文中所述的抗肿瘤的化疗药、抗结核药、解热镇痛药、免疫抑制剂等导致的肝毒性均不能起到有效的治疗作用。铁死亡抑制剂Ferrostatin-1在治疗金诺芬毒性时，其用法和用量为：每天肌肉注射或静脉滴注ferrostatin-1(1mg/kg体重)，3周为一疗程。金诺芬是临床治疗类风湿关节炎的药物，但存在肝损伤等副作用，因此限制了目前临床上对金诺芬的使用。本专利技术采用实验证明了ferrostatin-1能有效防止金诺芬的肝毒性副作用(图2)。综上所述，本专利技术提供了铁死亡抑制剂在治疗金诺芬肝毒性中的应用，具体的，所述铁死亡抑制剂Ferrostatin-1可用于制备治疗/缓解金诺芬肝毒性的药物，或者与金诺芬联合用药预防铁死亡肝毒性的补充剂。本专利技术的有益效果主要体现在：本专利技术提供了Ferrostatin-1在抑制金诺芬导致的铁死亡过程的证据，为以铁死亡为靶点的金诺芬肝损伤的治疗提供了理论依据，特别是对临床过程中金诺芬与铁死亡抑制剂联合用药提供了基础。附图说明下面结合附图对本专利技术的具体实施方式作进一步详细说明。图1为Ferrostatin-1体外抑制金诺芬引发的铁死亡；A：空白处理(Con)、金诺芬(2.5μM)加二甲基亚砜(DMSO)、金诺芬(2.5μM)加Ferrostatin-1(2μM)，金诺芬(2.5μM)加凋亡抑制剂Z-VAD-FMK(10μg/mL)，金诺芬(2.5μM)加坏死抑制剂Necrostatin-1(10μg/mL)共处理小鼠肝原代细胞24小时，对细胞活力的挽救效果。B：空白处理(Con)、金诺芬(2.5μM)加二甲基亚砜(DMSO)、金诺芬(2.5μM)加Ferrostatin-1(2μM)，金诺芬(2.5μM)加凋亡抑制剂Z-VAD-FMK(10μg/mL)，金诺芬(2.5μM)加坏死抑制剂Necrostatin-1(10μg/mL)共处理小鼠肝原代细胞12小时，对细胞脂质过氧化的抑制效果；C：空白处理(Con)、金诺芬(2.5μM)加二甲基亚砜(DMSO)、金诺芬(2.5μM)加Ferrostatin-1(2μM)，金诺芬(2.5μM)加凋亡抑制剂Z-VAD-FMK(10μg/mL)，金诺芬(2.5μM)加坏死抑制剂Necrostatin-1(10μg/mL)共处理小鼠肝原代细胞12小时，对细胞Ptgs2mRNA表达的抑制效果；图2为Ferrostatin-1腹腔给药能抑制血色病小鼠中的铁死亡并改善肝损伤；A:Ferrostatin-1(Ferr-1，每天1mg/kg体重)腹腔注射6周，雌雄Hfe-/-小鼠致死曲线；说明：右图中，AF+Ferr1与control完全重叠了，表明二者效果相同；B:Ferrostatin-1(Ferr-1，每天1mg/kg体重)腹腔注射3周，雄性Hfe-/-小鼠肝脏丙二醛(MDA)含量；C:Ferrostatin-1(Ferr-1，每天1mg/kg体重)腹腔注射3周，雄性本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.铁死亡抑制剂在制备治疗金诺芬肝毒性的药物中的应用，该铁死亡抑制剂为Ferrostatin-1。/n

【技术特征摘要】
1.铁死亡抑制剂在制备治疗金诺芬肝毒性的药物中的...

【专利技术属性】
技术研发人员：王福俤，王浩，杨磊，闵军霞，
申请(专利权)人：郑州大学，
类型：发明
国别省市：河南;41