六臂星型的两亲性聚合物及其制备方法和制成的纳米水凝胶载药体系技术

本发明专利技术属于生物医用高分子聚合物材料技术领域，公开了一种六臂星型的两亲性聚合物及其制备方法，及基于其的纳米水凝胶载药体系。所述六臂星型的两亲性聚合物具有如下式(一)所示结构，其中x＝5～15，y＝50～70，z＝4～10。该聚合物易于调控各嵌段的比例，能够制备结构稳定、粒径小的聚合物胶束溶液。本发明专利技术还提供了基于上述聚合物胶束溶液制备结构均匀的纳米可载药水凝胶，这种制备结构均匀的纳米可载药水凝胶有望被应用于负载疏水抗肿瘤药物的递送系统。

Six arm star type two affinity polymer and preparation method and nano hydrogel drug loading system thereof

【技术实现步骤摘要】
六臂星型的两亲性聚合物及其制备方法和制成的纳米水凝胶载药体系
本专利技术属于生物医用高分子聚合物材料
，特别涉及一种六臂星型的两亲性聚合物及其制备方法，及基于其的纳米水凝胶载药体系。
技术介绍
水凝胶是由水或亲水溶剂配制形成的一类具有三维交联亲水性网络的材料，利用它们的结构特点，可以包载各种不同物化性质的客体分子，并以溶胀、扩散和降解等方式将其释放。在过去几十年中，水凝胶在药物释放、香水缓释、农药控释等方面被深入研究并发展了广泛应用。在制备水凝胶的多种方法中，含有聚合物纳米颗粒、树枝状聚合物和聚合物胶束的水凝胶，由于它们可以同时包载亲水性和疏水性分子，因此在诸多领域都有其独一无二的优点。具有响应性的水凝胶用于载药时，温度、pH、还原性、磁场和光照等环境的刺激，可以引起凝胶自身孔径、体积和微观结构发生变化，改变化疗药物体内循环时间，延长治疗时间并降低毒副作用，因而受到了广泛关注。如今，关于刺激响应水凝胶的其中一个研究热点就是发展二重或多重刺激响应，因为它们可以结合两个或多个刺激(同时或逐步)，从而拓展了应用范围。其中，利用肿瘤环境pH刺激信号的变化和其他刺激响应结合进行抗肿瘤药物释放行为的可控释放，是抗肿瘤药物递送系统研究热点之一。专利申请CN106237336A公布了pH/温度双重响应性的纳米水凝胶载药体系在乳腺癌治疗中的应用。专利CN109864967A申请公布了具有pH/温度双重响应性载药水凝胶载药体系的制备方法。而基于聚合物胶束交联的水凝胶，它们在特定条件下可展现溶胶－凝胶转变，这使得他们可以被应用于负载疏水抗肿瘤药物的递送系统。载体其中由星型聚合物形成的聚合物胶束，由于具有较小的流体力学体积与回转半径，在水溶液中粘度更低并且分子拓扑结构更加致密，有利于形成三维网络结构的水凝胶。专利申请CN109431971A公布了一种可以用于局部注的射载药水凝胶，包括但不限于瘤内注射、瘤旁注射等实体瘤的治疗，但并未针对其响应性作进一步的探究。
技术实现思路
为了克服上述现有技术的缺点与不足，本专利技术的首要目的在于提供一种六臂星型的两亲性聚合物6-AS-PCL-PAA-PPEGMA；该聚合物是二季戊四醇、ε-CL、tBA、PEGMA依次聚合后水解得到六臂星型的两亲性聚合物6-AS-PCL-PAA-PPEGMA。本专利技术另一目的在于提供一种上述六臂星型的两亲性聚合物6-AS-PCL-PAA-PPEGMA的制备方法。该方法首先用对季戊四醇的羟基引发己内酯发生开环聚合，合成一段PCL嵌段的共聚物，得到6-AS-PCL，接着让其与2-溴异丁酰溴反应，对其末端功能化得到6-AS-PCL-Br，然后依次与单体(tBA)和大分子单体甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯(PEGMA)进行电子转移活化再生原子转移自由基聚合反应(ARGETATRP)聚合，得到6-AS-PCL-PtBA-PPEGMA，然后在此基础上，加入TFA使PtBA嵌段末端发生水解，得到的产物即6-AS-PCL-PAA-PPEGMA。本专利技术再一目的在于提供一种基于上述的六臂星型的两亲性聚合物6-AS-PCL-PAA-PPEGMA的胶束溶液；将本专利技术的六臂星型的两亲性聚合物6-AS-PCL-PAA-PPEGMA，溶于溶剂中可制备得六臂星型的两亲性聚合物胶束溶液。本专利技术再一目的在于提供一种基于上述聚合物的胶束溶液的纳米水凝胶载药体系。本专利技术的六臂星型的两亲性聚合物胶束中，嵌段PAA中的羧基可以和螯合的三价铁离子发生络合反应，最终形成结构均匀的纳米水凝胶载药体系。本专利技术再一目的在于提供上述结构均匀的纳米水凝胶载药体系在负载疏水抗肿瘤药物的递送系统中的应用。本专利技术的目的通过下述方案实现：一种六臂星型的两亲性聚合物，具有如下式(一)所示结构：R4为：其中，x＝5～15，y＝50～70，z＝4～10。上述的六臂星型的两亲性聚合物的制备方法，包括以下具体步骤：(1)制备6-AS-PCL：将二季戊四醇放入反应容器中，密封然后抽真空-通氩气三次；在惰性气体的环境中，加入单体ε-己内酯(ε-CL)然后通过液氮进行三次冷冻-抽气-升温循环后，在油浴中反应得到产物6-AS-PCL；(2)制备引发剂6-AS-PCL-Br：将步骤(1)所制得的6-AS-PCL溶于溶剂中，通氩气后密封，注入三乙胺，放到冰水浴中冷却；再加入2-溴异丁酰溴，冰浴反应后再室温反应得到引发剂6-AS-PCL-Br；(3)制备六臂星型的聚合物6-AS-PCL-PtBA-PPEGMA：将步骤(2)所制得的引发剂6-AS-PCL-Br和催化剂放入反应容器中，密封后抽真空-通氩气，依次加入溶剂、单体丙烯酸叔丁酯(tBA)、部分配体六甲基三亚乙基四胺(HMTETA)充分搅拌后，再加入部分还原剂，搅拌后进行油浴反应，再加入单体甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯(PEGMA)、剩余的配体六甲基三亚乙基四胺(HMTETA)和剩余的还原剂的混合液，继续反应；反应完成后经过过柱、旋蒸、沉淀、真空干燥后，得到六臂星型的聚合物6-AS-PCL-PtBA-PPEGMA；所述部分配体六甲基三亚乙基四胺的加入量为六甲基三亚乙基四胺总摩尔量的47％～75％，所述剩余的配体六甲基三亚乙基四胺的加入量为六甲基三亚乙基四胺总摩尔量的25％～53％；所述部分还原剂的加入量为还原剂总摩尔量的47％～75％，所述剩余的还原剂的加入量为还原剂总摩尔量的25％～53％；(4)制备六臂星型的两亲性聚合物6-AS-PCL-PAA-PPEGMA：将步骤(3)所制得的六臂星型的聚合物加入溶剂中，搅拌至聚合物溶解，冰水浴，加入三氟乙酸(TFA)，冰浴反应后，继续室温反应，反应完成经旋转蒸发、沉淀、真空干燥，得到六臂星型的两亲性聚合物6-AS-PCL-PAA-PPEGMA。所述步骤(1)中反应物的摩尔份数配方如下：二季戊四醇1份ε-己内酯30～90份；所述步骤(2)中反应物的摩尔份数配方如下：6-AS-PCL1份三乙胺6～10份2-溴异丁酰溴6～10份；所述步骤(3)中反应物的摩尔份数配方如下：所述步骤(4)中反应物的摩尔份数配方如下：六臂星型聚合物1份三氟乙酸300～420份。步骤(1)中所述的在油浴中反应是指加热到130～150℃反应24～48h。步骤(2)中所述的冰浴反应是指反应4～6h，室温反应是指反应24～48h；步骤(3)中所述的油浴反应是指加热到50～80℃反应24～48h；步骤(4)中所述的冰浴反应是指反应2～5h，继续室温反应是指反应22～24h。步骤(3)中所述的溶剂用于提供溶液反应环境，可为本领域常用有机溶剂即可，如甲苯。步骤(3)中所述的催化剂为本领域常用二价铜催化剂即可，如CuBr2，其用量为催化量即可。步骤(3)中所述还原剂为本领域常用还原剂即可，如Sn(Oct)2或抗坏血酸，其用量与配体用量一致即可。<本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种六臂星型的两亲性聚合物，其特征在于具有如下式(一)所示结构：/n

【技术特征摘要】
1.一种六臂星型的两亲性聚合物，其特征在于具有如下式(一)所示结构：



R4为：
其中，x＝5～15，y＝50～70，z＝4～10。


2.根据权利要求1所述的六臂星型的两亲性聚合物的制备方法，其特征在于包括以下具体步骤：
(1)制备6-AS-PCL：将二季戊四醇放入反应容器中，密封然后抽真空-通氩气三次；在惰性气体的环境中，加入单体ε-己内酯然后通过液氮进行三次冷冻-抽气-升温循环后，在油浴中反应得到产物6-AS-PCL；
(2)制备引发剂6-AS-PCL-Br：将步骤(1)所制得的6-AS-PCL溶于溶剂中，通氩气后密封，注入三乙胺，放到冰水浴中冷却；再加入2-溴异丁酰溴，冰浴反应后再室温反应得到引发剂6-AS-PCL-Br；
(3)制备六臂星型的聚合物6-AS-PCL-PtBA-PPEGMA：将步骤(2)所制得的引发剂6-AS-PCL-Br和催化剂放入反应容器中，密封后抽真空-通氩气，依次加入溶剂、单体丙烯酸叔丁酯、部分配体六甲基三亚乙基四胺充分搅拌后，再加入部分还原剂，搅拌后进行油浴反应，再加入单体甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯、剩余的配体六甲基三亚乙基四胺和剩余的还原剂的混合液，继续反应；反应完成后经过过柱、旋蒸、沉淀、真空干燥后，得到六臂星型的聚合物6-AS-PCL-PtBA-PPEGMA；所述部分配体六甲基三亚乙基四胺的加入量为六甲基三亚乙基四胺总摩尔量的47％～75％，所述剩余的配体六甲基三亚乙基四胺的加入量为六甲基三亚乙基四胺总摩尔量的25％～53％；所述部分还原剂的加入量为还原剂总摩尔量的47％～75％，所述剩余的还原剂的加入量为还原剂总摩尔量的25％～53％；
(4)制备六臂星型的两亲性聚合物6-AS-PCL-PAA-PPEGMA：将步骤(3)所制得的六臂星型的聚合物加入溶剂中，搅拌至聚合物溶解，冰水浴，加入三氟乙酸，冰浴反应后，继续室温反应，反应完成经旋转蒸发、沉淀、真空干燥，得到六臂星型的两亲性聚合物6-AS-PCL-PAA-PPEGM...

【专利技术属性】
技术研发人员：易国斌，林文静，赵倩怡，黄云薇，王琦雯，王伟明，
申请(专利权)人：广东工业大学，
类型：发明
国别省市：广东;44