使生物流体样品浓缩的EAB感测装置制造方法及图纸

本发明专利技术提供一种生物流体感测装置，其能够相对于靶分析物来浓缩生物流体样品，使得分析物可被EAB传感器精确地检测到或测量到。这样的装置的使用方法提供了关于分析物在生物流体中的存在的定性信息和/或关于分析物在生物流体中的相对浓度的定量信息。所公开的装置包括用于浓缩生物流体样品的浓缩通道以及选择性地可渗透的膜、一个或多个EAB传感器、以及承载在水不可渗透的基底上的一个或多个次级传感器。还公开了一种使用所公开的装置以收集生物流体样品、相对于靶分析物来浓缩样品以及测量靶分析物的方法物。

EAB sensing device for concentration of biological fluid samples

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使生物流体样品浓缩的EAB感测装置相关引用的交叉申请本申请要求2017年2月10日提交的申请号为62/457604的美国临时申请的优先权；并具有基于2016年10月23日提交的PCT/US16/58356和2016年10月23日提交的PCT/US16/58357的说明书，所述申请的公开内容通过引用而全部并入本文。
技术介绍
尽管与其他生物流体(特别在“可穿戴式”装置中的)相比，汗水(汗液)具有许多人体工程学优势，但与既定的生物流体(血液、尿液和唾液)相比，汗液仍然是未充分利用的生物标记分析物来源。与其他非侵入性生物流体进行更密切的比较后，该优势甚至可能超出人体工程学：汗液可能提供较好的分析物信息。然而，一些挑战使汗液不能在优选的临床生物流体中占据一席之地。这些挑战包括样品体积非常小(nL至μL)、由于蒸发而导致浓度未知、大分析物被过滤和稀释、新旧汗液混合以及被皮肤表面污染的可能性。“可穿戴式”汗液取样和感测装置的快速发展解决了一些历史性挑战。然而，该进展也限于在例如运动应用中发现的高出汗率(>1纳升/分钟/腺体)下取样的高浓度分析物(μM至mM)。随着生物感测向检测低浓度大分析物(nM到pM和更低)的方向发展，进展将更有挑战性。例如，许多已知的用于检测较大分子的传感器技术不适合用于需要允许在穿戴者的皮肤上连续或长期使用的传感器的可穿戴式汗液感测。因此，需要复杂的微流体操作、添加试剂或使用保质期有限的组成部分(诸如抗体)的传感器样式对汗液感测来说并非是优选的。相反，基于适体的电化学(EAB)传感器技术有望提供稳定、可靠、无试剂的传感器，这些传感器对汗液中的靶分析物敏感，并且具有足够的特异性以在传感器的使用寿命期间产生高预测值。这样的EAB传感器包括专利号为7803542和8003374的美国专利中公开的多捕获EAB生物传感器(MCAS)以及2017年6月23日提交的申请号为62/523835的美国临时申请中公开的对接适体EAB生物传感器(DAS)，每篇文献通过引用而全部并入在此。虽然EAB传感器为可穿戴感测提供了许多优点，但是对这种传感器来说，感兴趣的许多分析物的低汗液浓度是一个核心难题，因为许多分析物不会按足以被EAB传感器检测到的摩尔浓度自然存在于汗液中。因此，需要的是将靶分析物浓缩在生物流体样品中的装置和方法，使得EAB传感器可以为这样的低浓度分析物提供有用的测量。这些装置和方法是本公开的主题。对于成功开发生物流体传感器，许多其他挑战可通过以经济实惠、有效、方便、智能或可靠地将生物流体带入传感器和样品制备或浓缩子系统的方式使化学品、材料、传感器、电子、微流体、算法、计算、软件、系统和其他特征或设计产生新颖且先进的相互作用来解决。
技术实现思路
本专利技术提供一种生物流体感测装置，该生物流体感测装置能够相对于靶分析物来浓缩生物流体样品，使得分析物可被EAB传感器精确地检测到或者测量到。这种装置的使用方法提供了关于分析物在生物流体中的存在的定性信息和/或关于分析物在生物流体中的相对浓度的定量信息。所公开的装置包括用于浓缩生物流体样品的浓缩通道以及选择性地可渗透的膜、一个或多个EAB传感器、以及承载在水不可渗透的基底上的一个或多个次级传感器。还公开了一种使用所公开的装置以收集生物流体样品、相对于靶分析物来浓缩样品以及测量靶分析物的方法。附图说明根据以下详细的描述和附图将进一步领会本专利技术的目的和优点，在附图中：图1A和图1B是先前公开的适体感测元件的代表。图2是对具有用于EAB生物流体感测的浓缩通道的所公开的专利技术的描绘。图3是对具有用于EAB生物流体感测的浓缩通道的所公开的专利技术的描绘。图4和图4A描绘了具有用于EAB生物流体感测的浓缩通道的所公开的专利技术的实施例。图5是对具有用于EAB生物流体感测的浓缩通道的所公开的专利技术的描绘。图6是对具有用于EAB生物流体感测的浓缩通道的所公开的专利技术的描绘。定义在继续
技术介绍
之前，应该进行各种定义，这些定义在本公开的详细描述和实施例中得以进一步的领会和审视。如本文所使用的，“汗液”是指主要为汗液(例如外分泌腺汗液或顶浆分泌腺汗液)的生物流体，并且还可包括生物流体(诸如汗液和血液、或者汗液和间质液)的混合物，只要生物流体混合物的平流输送(例如，流动)主要由汗液驱动即可。如本文所使用的，“生物流体”可指任何包括但不限于汗液、间质液、血液、血浆、血清、泪液和唾液的人类生物流体。“生物流体传感器”是指任何类型的以绝对、相对、趋向或其他方式测量生物流体中的状态、存在、流速、溶质浓度、溶质存在的传感器。生物流体传感器可包括例如电位计、电流计、阻抗、光学、机械、抗体、肽、适体或感测或生物感测领域的技术人员已知的其他工具。“分析物”是指由生物流体感测装置测量的物质、分子、离子或其他材料。“测量的”可意味着精准或精确的定量测量结果，并且可包括更广泛的含义，诸如，测量某物的相对变化量。测量也可意味着二元或定性测量结果，诸如“是”或“否”类型测量结果。“时间顺序保证”是指在可以对从身体排出的新生物流体分析物进行测量的速率方面确保对生物流体中的分析物进行测量的取样速率或取样间隔。时间顺序保证还可包括确定传感器功能、潜在的被先前产生的分析物污染、潜在的被其他流体污染、或潜在的被其他测量污染源污染对测量的影响。时间顺序保证可以抵消体内的时间延迟(例如，众所周知，分析物在血液中出现与在间质液中出现之间存在5到30分钟的滞后时间)，但得到的取样间隔与滞后时间无关，此外，这个滞后时间为在体内的，因此，对于上文定义并且在此解释的时间顺序保证，该滞后时间不适用。“EAB传感器”是指构造有多个适体感测元件的基于适体的电化学生物传感器，在流体样品中存在靶标分析物的情况下，该生物传感器产生表明分析物捕获的信号，并且该信号可以被添加到其它这样的感测元件的信号中，使得可以达到表明靶标分析物存在的信号阈值。这种传感器可以是专利号为7,803,542和8,003,374的美国专利(“多捕获适体传感器”(MCAS))或申请号为62/523,835的美国临时申请(“对接适体传感器”(DAS))中公开的形式。“生物流体传感器数据”是指由生物流体感测装置传感器收集并传送到用户或数据聚集位置的所有信息。“汗液刺激”是因任何外部刺激直接或间接导致产生汗液，施加的外部刺激用来刺激汗液。汗液刺激的一个实例是施用汗液刺激物，例如毛果芸香碱或卡巴胆碱。如果对象为了刺激汗液而慢跑，则追求刺激汗液的慢跑是唯一的汗液刺激。“汗液产生率”是汗腺本身产生汗液的速率。汗液产生率通常通过每个腺体的流速(纳升/分钟/腺体)来测量。然后，在某些情况下，将测量结果乘以进行了汗液取样的汗腺的数量。“汗液体积”是可通过多种方式定义的空间中的流体体积。汗液体积可以是传感器与产生汗液或溶质移入或移出来自于身体或其他来源的汗液的点之间存在的体积。汗液体积可包括可被如下位置的汗液占据的体积：在皮肤上的取样位点与皮肤上本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种生物流体感测装置，所述生物流体感测装置被构造为穿戴在个人的皮肤上并为基于适体的电化学(EAB)传感器检测分析物提供生物流体样品浓缩，所述装置包括：/n一个或多个EAB传感器，其用于测量生物流体样品中的分析物的特征；/n通道，其用于相对于所述分析物来浓缩所述生物流体样品，其中，所述通道具有第一端和第二端，其中，所述生物流体样品沿从所述第一端至所述第二端的方向流动，并且其中，所述分析物以第一摩尔浓度进入所述装置，并浓缩为第二摩尔浓度，其中，所述第二摩尔浓度大于或等于所述EAB传感器的信号阈值；/n一个或多个选择性地可渗透的膜；/n一个或多个次级传感器；以及/n生物流体不可渗透的基底。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170210 US 62/457,6041.一种生物流体感测装置，所述生物流体感测装置被构造为穿戴在个人的皮肤上并为基于适体的电化学(EAB)传感器检测分析物提供生物流体样品浓缩，所述装置包括：
一个或多个EAB传感器，其用于测量生物流体样品中的分析物的特征；
通道，其用于相对于所述分析物来浓缩所述生物流体样品，其中，所述通道具有第一端和第二端，其中，所述生物流体样品沿从所述第一端至所述第二端的方向流动，并且其中，所述分析物以第一摩尔浓度进入所述装置，并浓缩为第二摩尔浓度，其中，所述第二摩尔浓度大于或等于所述EAB传感器的信号阈值；
一个或多个选择性地可渗透的膜；
一个或多个次级传感器；以及
生物流体不可渗透的基底。


2.根据权利要求1所述的装置，其特征在于，所述选择性地可渗透的膜为以下中的一个或多个：预传感器膜，其位于所述通道的第一端与所述EAB传感器之间；后传感器膜，其位于所述通道的第二端与所述EAB传感器之间；以及浓缩器膜，所述浓缩器膜具有与所述通道相邻的第一侧和与所述通道相对的第二侧。


3.根据权利要求2所述的装置，其特征在于，所述装置还包括泵，其中，所述泵与所述浓缩器膜的所述第二侧相邻。


4.根据权利要求1所述的装置，其特征在于，所述次级传感器为以下中的一个或多个：生物流体流速体积传感器；微热流速传感器；皮肤电反应(GSR)传感器；皮肤电容传感器；生物流体传导率传感器；以及用于K+、Na+或Cl-中的一种或多种的离子选择性电极传感器。


5.根据权利要求1所述的装置，其特征在于，所述次级传感器为以下中的一个或多个：位于所述通道的第一端与选择性地可渗透的膜之间；位于所述通道的第一端与所述EAB传感器之间；位于选择性地可渗透的膜与所述通道的第二端之间；以及与选择性地可渗透的浓缩器膜的第二侧相邻，其中，所述浓缩器膜还具有与所述通道相邻的第一侧。


6.根据权利要求1所述的装置，其特征在于，所述装置还包括功能化基底，所述功能化基底位于所述通道的第一端与所述EAB传感器之间。


7.根据权利要求6所述的装置，其特征在于，所述基底是多个小球。


8.根据权利要求6所述的装置，其特征在于，所述基底包括以下中的一个：葡聚糖涂层；抗体涂层、适体涂层；带电粒子涂层；电中性电荷；电正电荷；电负电荷；以及磁极性。


9.根据权利要求6所述的装置，其特征在于，所述次级传感器位于所述通道的第一端与所述功能化基底之间。


10.根据权利要求6所述的装置，其特征在于，还包括局部加热器，局部加热器与所述基底相邻。


11.根据权利要求2所述的装置，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗伯特·比奇，加维·格特鲁普，詹森·海根菲德，雅各布·A·伯特兰，
申请(专利权)人：外分泌腺系统公司，
类型：发明
国别省市：美国;US