本发明专利技术提供一种pH敏感青蒿琥酯聚合物前药及其制备方法和应用、一种辅助治疗结肠癌的药物，涉及药物技术领域，本发明专利技术所述pH敏感青蒿琥酯聚合物前药通过酯键将青蒿琥酯与pH敏感聚合物偶联。本发明专利技术采用酯键构建青蒿琥酯与pH敏感聚合物的偶联物，所得pH敏感青蒿琥酯聚合物前药具有良好的水溶性、稳定性、延长体循环时间，以及在酸性条件下快速释药的特性。本发明专利技术提供的pH敏感青蒿琥酯聚合物前药相比于青蒿琥酯，对小鼠结肠癌CT‑26细胞毒性较游离青蒿琥酯具有更强的细胞毒性以及更显著的促凋亡作用，对小鼠结肠癌移植瘤模型的抑瘤效果也显著优于青蒿琥酯。
A pH sensitive artesunate polymer prodrug, a preparation method thereof, and a pharmaceutical composition for the treatment of colon cancer
【技术实现步骤摘要】
一种pH敏感青蒿琥酯聚合物前药及其制备方法、治疗结肠癌的药物组合物
本专利技术涉及药物
，尤其涉及一种pH敏感青蒿琥酯聚合物前药及其制备方法、治疗结肠癌的药物组合物。
技术介绍
青蒿琥酯(ART)是一种具有倍半萜结构抗疟药青蒿素的衍生物(结构式如式A所示)，可治疗多种疟疾，疗效好且毒副作用小。研究表明，除抗疟作用外，青蒿素类化合物包括青蒿琥酯还具有免疫调节、抗病毒、抗炎、抗菌增敏、抗肿瘤、抗血管生成、抗纤维化等多种药理作用，对白血病、肝癌、结肠癌、肺腺癌及乳腺癌等都具有很好的抑制效果，而对正常组织细胞的毒性较低，同时与传统化学治疗药物有协同增效作用且无交叉耐药性。青蒿琥酯为无色结晶或白色结晶粉末，无臭，几乎无味，微溶于水，易溶于有机溶剂。目前国内上市的青蒿琥酯制剂有片剂和粉针型注射剂，青蒿琥酯片剂不能克服肝脏的首过效应，一般口服首剂100mg，第2日起一日2次，每次50mg，连服5日；粉针剂静脉注射临用前，加入所附的5％碳酸氢钠注射液0.6mL，振摇2分钟，待完全溶解后，加5％葡萄糖注射液或葡萄糖氯化钠注射液5.4ml稀释，使每1mL溶液含青蒿琥酯10mg，缓慢静注。首次60mg(或按体重1.2mg/kg)，7岁以下小儿按体重1.5mg/kg。首次剂量后4、24、48小时各重复注射1次。危重者，首次剂量可加至120mg，3日为一疗程，总剂量为240～300mg。青蒿琥酯(ART)在水中几乎不溶，口服片剂生物利用度低，体内代谢快，粉针剂需5％碳酸氢钠助溶，稳定性较差，易出现沉淀，导致难以有效地被输送至病变部位及细胞内，使得病人耐受性差，药效低，从而大大限制了它的临床应用。因此开发水溶性好、生物利用度较高的青蒿琥酯类药物受到人们的广泛关注。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种pH敏感青蒿琥酯聚合物前药及其制备方法、治疗结肠癌的药物组合物。本专利技术提供的pH敏感青蒿琥酯聚合物前药使青蒿琥酯在体内增加循环时间，延长半衰期，增强在肿瘤组织的渗透和保留，同时在弱酸性环境下响应性释放药物，从而更好发挥青蒿琥酯的治疗作用。为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：本专利技术提供了一种pH敏感青蒿琥酯聚合物前药，结构式如式Ⅰ或式II所示：其中，n＝22～450，m＝14～140，x＝5～100，所述ART为青蒿琥酯，所述ART的分子量为483.42Da，结构式如式III所示：本专利技术还提供了上述技术方案所述pH敏感青蒿琥酯聚合物前药的制备方法，包括以下步骤：(1)将N-Boc-乙醇胺与磺酰氯混合进行取代反应，得到Boc-OTS，所述磺酰氯为甲基磺酰氯、乙基磺酰氯、对硝基苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯；(2)将2-乙基-2-噁唑啉与所述Boc-OTS混合进行聚合反应，得到末端是羟基的聚2-乙基-2-噁唑啉聚合物；(3)将所述末端是羟基的聚2-乙基-2-噁唑啉聚合物与D,L-丙交酯混合，在催化剂存在的条件下进行聚合，得到含末端羟基的聚2-乙基-2-噁唑啉-聚乳酸，所述催化剂包括氯化亚锡、草酸亚锡、硫酸亚锡和辛酸亚锡中的一种或多种；(4)将所述含末端羟基的聚2-乙基-2-噁唑啉-聚乳酸与含丙烯酰氯的化合物混合，在有机碱存在的条件下进行酰化反应，得到末端引入双键的聚合物，所述含丙烯酰氯的化合物为3,3'-二甲基丙烯酰氯、甲基丙烯酰氯或丙烯酰氯；(5)将所述末端引入双键的聚合物、二丙烯酸酯和二胺混合进行迈克尔加成反应，得到聚2-乙基-2-噁唑啉-聚乳酸-聚β氨基酯共聚物；所述二丙烯酸酯为1,4-丁二醇二丙烯酸酯、1,6-己二醇二丙烯酸酯或1,9-壬二醇二丙烯酸酯，所述二胺为6-氨基-1-己醇或2-氨基-1,3-丙二醇；(6)将所述聚2-乙基-2-噁唑啉-聚乳酸-聚β氨基酯共聚物与青蒿琥酯在催化剂EDAC/NHS/DMAP的条件下进行键合反应，得到所述pH敏感青蒿琥酯聚合物前药。优选地，所述Boc-OTS与2-乙基-2-噁唑啉的质量比为1.0～1.5:15～50。优选地，所述有机碱为吡啶、哌嗪、乙醇胺、二异丙基乙基胺、奎宁、二乙烯三胺、三甲胺或三乙胺。优选地，所述步骤(2)中聚合反应的温度为50～130℃，时间为12～48h。优选地，所述步骤(3)中聚合的温度为100～150℃。优选地，所述步骤(5)中迈克尔加成反应的温度为25～50℃，时间为1～48h。优选地，所述步骤(2)～(6)独立地在惰性溶剂中进行；所述惰性溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二氧六环或二甲基甲酰胺。本专利技术还提供了上述技术方案所述的pH敏感青蒿琥酯聚合物前药在制备治疗结肠癌药物中的应用。本专利技术还提供了一种治疗结肠癌的药物组合物，包括上述技术方案所述的pH敏感青蒿琥酯聚合物前药和辅料。与现有技术相比，本专利技术的有益效果：本专利技术提供了一种pH敏感青蒿琥酯聚合物前药，所述pH敏感青蒿琥酯聚合物前药通过酯键将青蒿琥酯与pH敏感聚合物偶联。本专利技术采用pH敏感聚合物材料通过酯键偶联青蒿琥酯得到pH敏感的青蒿琥酯聚合物前药，即可得到对弱酸性环境敏感的青蒿琥酯前药，这主要是基于聚合物材料的疏水端在酸性条件下可发生质子化，材料结构变得不稳定，使得青蒿琥酯裸露出来，酯键在酸性条件下水解，为药物的加快释放提供了有利条件。本专利技术提供的pH敏感青蒿琥酯聚合物前药具有良好的水溶性、稳定性，体循环时间延长以及在酸性条件下快速释药的特性。对于肿瘤患者，其肿瘤组织呈现弱酸环境，pH为6.4～6.8，肿瘤细胞内的环境为5.0～6.0，其次肿瘤组织的增强渗透和滞留效应、网状内皮系统的吞噬作用，可有效促进肿瘤对纳米给药系统的摄取。本专利技术提供的pH敏感青蒿琥酯聚合物前药，针对肿瘤组织和细胞内部的酸性环境特点设计药物递送系统，将青蒿琥酯与聚(2-乙基-2-噁唑啉)-聚乳酸-聚-β-氨基酯聚合物采用酯键进行偶联并制备纳米胶束，以实现在青蒿琥酯在体内增加循环时间，延长半衰期，增强在肿瘤组织的渗透和保留，同时在弱酸性环境下响应性释放药物，从而更好发挥青蒿琥酯的治疗作用。本专利技术实施例所记载的试验表明，本专利技术提供的pH敏感青蒿琥酯聚合物前药相比于青蒿琥酯，对小鼠结肠癌CT-26细胞毒性较游离青蒿琥酯具有更强的细胞毒性以及更显著的促凋亡作用，对小鼠结肠癌移植瘤模型的抑瘤效果也显著优于游离青蒿琥酯。附图说明图1为pH敏感青蒿琥酯聚合物前药ART-M1和ART-M2，在pH7.4和pH6.0两种条件下的药物释放曲线；图2为pH敏感聚合物材料ART-M1-C6和ART-M2-C6较游离香豆素6(C6)在结肠癌细胞CT-26中的摄取情况；图3为pH敏感青蒿琥酯聚合物前药ART-M1、ART-M2、M1、M2和游离青蒿琥酯对结肠癌细胞CT-26作用不同时间(图3中A为24h，B为48h，C为72h)处理后570nm吸光度值(左)的变化和细胞抑制率的变化(右)；图4为pH敏感青蒿琥酯聚合物前药本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种pH敏感青蒿琥酯聚合物前药，结构式如式Ⅰ或式II所示：/n
【技术特征摘要】
1.一种pH敏感青蒿琥酯聚合物前药，结构式如式Ⅰ或式II所示：
其中，n＝22～450，m＝14～140，x＝5～100，所述ART为青蒿琥酯，所述ART的分子量为483.42Da，结构式如式III所示：
2.一种权利要求1所述pH敏感青蒿琥酯聚合物前药的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将N-Boc-乙醇胺与磺酰氯混合进行取代反应，得到Boc-OTS，所述磺酰氯为甲基磺酰氯、乙基磺酰氯、对硝基苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯；
(2)将2-乙基-2-噁唑啉与所述Boc-OTS混合进行聚合反应，得到末端是羟基的聚2-乙基-2-噁唑啉聚合物；
(3)将所述末端是羟基的聚2-乙基-2-噁唑啉聚合物与D,L-丙交酯混合，在催化剂存在的条件下进行聚合，得到含末端羟基的聚2-乙基-2-噁唑啉-聚乳酸，所述催化剂包括氯化亚锡、草酸亚锡、硫酸亚锡和辛酸亚锡中的一种或多种；
(4)将所述含末端羟基的聚2-乙基-2-噁唑啉-聚乳酸与含丙烯酰氯的化合物混合，在有机碱存在的条件下进行酰化反应，得到末端引入双键的聚合物，所述含丙烯酰氯的化合物为3,3'-二甲基丙烯酰氯、甲基丙烯酰氯或丙烯酰氯；
(5)将所述末端引入双键的聚合物、二丙烯酸酯和二胺混合进行迈克尔加成反应，得到聚2-乙基-2-噁唑啉-聚乳酸-聚β氨基酯共聚物；所述二丙烯酸酯为1,4-丁二醇二丙烯酸酯、1,6-己二醇二丙烯酸酯或1,9-壬二醇二丙烯酸酯，所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵庆贺，陈燕军，郝单丽，
申请(专利权)人：中国中医科学院中药研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11
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