石杉碱的改良释放药物组合物以及其使用方法技术

本申请公开了用于石杉碱的改良释放的药物组合物。本文所述的药物组合物和方法允许以较高的治疗阈值给予石杉碱，同时避免快速血清峰值血浆水平，从而避免与立即释放药物组合物相关的不良恶心和呕吐。还描述了用所述改良释放组合物治疗神经系统病症和/或癫痫发作病症的方法。

Improved release pharmaceutical composition of taxol and its use method

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】石杉碱的改良释放药物组合物以及其使用方法相关申请的交叉引用本申请要求2017年5月19日提交的题为“EXTENDEDRELEASEFORMULATIONSOFHUPERZINEANDMETHODSOFUSINGTHESAME”的美国临时号62/508554的权益和优先权，其内容特此以引用的方式整体并入。
技术实现思路
石杉碱甲是在firmoss蛇足石杉中发现的天然存在的倍半萜生物碱化合物。它是乙酰胆碱酯酶的有效抑制剂。在若干国家，石杉碱甲作为记忆支持的膳食补充剂出售。在中国，石杉碱甲经美国国家食品药品管理局(SFDA)批准用于治疗痴呆症。石杉碱甲已在许多试验(许多在中国)中施用至健康志愿者和患者，从而证明在阿尔茨海默病、良性衰老性健忘症、血管性痴呆、重症肌无力、精神分裂症和可卡因依赖性中的可接受的安全性和耐受性以及功效。在这些试验中使用的剂量是经由经口施用或肌内注射的0.01与0.8mg/天之间。尽管这些研究显示出有利的安全性概况，但在一些研究中，在较高剂量水平下发生短暂的剂量相关的恶心。申请人在耐药性癫痫患者中进行了剂量递增研究，以研究石杉碱甲的立即释放药物组合物的安全性和耐受性。在这项研究中，患者经历了严重的不良事件(恶心和呕吐)，许多不良事件在前31小时内发生，最有可能是由于立即释放药物组合物的快速血清暴露。(参见下文)。在医学或专利文献中，没有关于石杉碱甲在癫痫患者中的功效的可用公开数据。啮齿动物模型中的非临床数据表明石杉碱甲作为抗惊厥剂具有非常高的功效，其作用机制与可用的抗癫痫药物(AED)明显不同。然而，申请人已经预测，将需要比在临床试验中先前施用的更高剂量的石杉碱来实现在治疗患者的癫痫发作病症中的功效(参见下文)。尽管石杉碱甲可在神经系统病症、癫痫发作病症、记忆和语言障碍领域潜在提供额外的有益作用，但是石杉碱甲的立即释放药物组合物不足以治疗由于剂量相关的不良事件而需要更高治疗阈值的病症，尤其是在患有慢性疾患的患者中。立即释放药物组合物还具有由于与这些药物组合物相关的快速t1/2而需要每天给药4至6次的附加缺点。在许多患者群体中，例如与记忆丧失或癫痫发作有关的那些群体中，每天给药4至6次是不可接受的，因为依从性成为这些患者的主要问题。非临床研究表明，如果与降低高峰值-谷值血清水平的药物组合物一起递送，则比先前使用的那些更高的剂量(如至多5mg/天)可以是安全的。Zhou等人在中国专利申请CN101081217中已经报告了含有石杉碱甲的缓释丸剂，然而，与立即释放药物组合物相比，这些药物组合物不能显著降低血浆峰值浓度，并且也不能延长tmax。结果，这些药物组合物将不能克服与快速、高峰值血清浓度相关的严重不良事件，并且将需要每天给药4-6次，因此未提供优于立即释放药物组合物的优点。本专利技术允许实现功效、同时维持用石杉碱的先前已知的药物组合物无法获得的所期望安全性概况所需的血浆暴露。本专利技术的实施方案涉及用于经口递送石杉碱的药物组合物，所述药物组合物可用于治疗各种神经系统病症和疾病，例如疼痛、阿尔茨海默病和癫痫发作病症。本文所述的石杉碱的改良释放药物组合物允许石杉碱的最佳功效与降低的持续时间、严重性和/或与立即释放药物组合物相关的严重不良事件的风险，所述立即释放药物组合物是剂量限制性的或完全阻止石杉碱的继续使用。本专利技术的实施方案涉及一种用于经口递送的药物组合物，所述药物组合物包含：(a)约74重量％至86重量％的糖球核心，其中所述糖球核心具有约500-710μm的粒度；(b)包覆所述糖球的石杉碱层，其中所述石杉碱层包含约0.95重量％至约1重量％的石杉碱或相当于约0.95重量％至约1重量％石杉碱的石杉碱的药学上可接受的盐和一种或多种赋形剂，其中赋形剂的总量是约5重量％至约9重量％；以及(c)包覆所述石杉碱层的约7重量％至16重量％的增塑乙基纤维素聚合物层，其中所述石杉碱层包含治疗有效量的石杉碱。在一些实施方案中，石杉碱是石杉碱甲或其药学上可接受的盐。本专利技术的一些实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含：(a)约80重量％至约83重量％的糖球核心，其中所述糖球核心具有约500-710μm的粒度；(b)包覆所述糖球的石杉碱层，其中所述石杉碱层包含约0.95重量％至约1重量％的石杉碱甲或相当于约0.95重量％至约1重量％石杉碱甲的石杉碱甲的药学上可接受的盐、约5重量％至约6重量％的羟丙基甲基纤维素和约0.95重量％至约1重量％的聚乙烯吡咯烷酮；以及(c)包覆所述石杉碱层的约8重量％至约12重量％的增塑乙基纤维素聚合物层，其中所述石杉碱层包含治疗有效量的石杉碱甲。本专利技术的一些实施方案涉及一种药物组合物，其特征在于在向人受试者经口施用治疗有效剂量的所述组合物后，石杉碱甲在血浆中的Cmax为约4ng/mL至约8ng/mL、Tmax为约4小时至约8小时且t1/2为约8小时至约12小时。在一个实施方案中，Cmax是约4ng/mL至约6ng/mL，Tmax是约4小时至约8小时，并且t1/2是约10小时至约12小时。在一个实施方案中，Cmax是约6ng/mL，Tmax是约4小时，并且t1/2是约8.3小时。本专利技术的一些实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的石杉碱甲，其特征在于Tmax为约4小时至约8小时并且当与以等效剂量施用的立即释放石杉碱药物组合物的Cmax相比时，Cmax降低约25％至约75％。在一些实施方案中，当与以等效剂量施用的立即释放石杉碱药物组合物的Cmax相比时，Cmax降低50％。本专利技术的一些实施方案涉及一种药物组合物，当在37℃下在50mM磷酸盐(pH6.8)中根据USP1型设备以50转/分钟进行测试时，所述药物组合物表现出以下溶出概况：约36％至约46％的石杉碱在2小时后释放，约61％至约77％的石杉碱在4小时后释放，约84％至约97％的石杉碱在8小时后释放，并且不少于约89％的石杉碱在12小时后释放。本专利技术的一些实施方案描述了一种治疗神经系统病症和/或癫痫发作病症的方法，所述方法包括施用根据本文所述的任何实施方案的药物组合物。在一些实施方案中，所述组合物每日一次或每日两次施用。在一些实施方案中，所述组合物施用至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月或持续受试者需要治疗的时间。在一些实施方案中，所述组合物以滴定方案施用，其中石杉碱的剂量以每两天或至多两周0.25mg或0.5mg的增量增加。在一些实施方案中，癫痫发作病症是癫痫或复杂部分性癫痫发作。本专利技术的一些实施方案描述了一种治疗有需要的患者的选自由神经系统病症和癫痫发作病症组成的组的病症的方法，其中所述患者经历更好的副作用概况，所述方法包括施用石杉碱甲的一个或多个滴定剂量，然后施用石杉碱甲的维持剂量；其中石杉碱甲以石杉碱甲的改良释放药物1组合物施用。在一些实施方案中，所述改良释放药物是根据本文所述的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于经口递送的药物组合物，所述药物组合物包含：/na.约74重量％至约86重量％的糖球核心，其中所述糖球核心具有约500-710μm的粒度；/nb.包覆所述糖球的石杉碱层，其中所述石杉碱层包含约0.95重量％至约1重量％的石杉碱或相当于约0.95重量％至约1重量％石杉碱的石杉碱的药学上可接受的盐以及一种或多种赋形剂，其中赋形剂的总量是约5重量％至约9重量％；以及/nc.包覆所述石杉碱层的约7重量％至约16重量％的增塑乙基纤维素聚合物层，其中所述石杉碱层含有治疗有效量的石杉碱。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170519 US 62/508,5541.一种用于经口递送的药物组合物，所述药物组合物包含：
a.约74重量％至约86重量％的糖球核心，其中所述糖球核心具有约500-710μm的粒度；
b.包覆所述糖球的石杉碱层，其中所述石杉碱层包含约0.95重量％至约1重量％的石杉碱或相当于约0.95重量％至约1重量％石杉碱的石杉碱的药学上可接受的盐以及一种或多种赋形剂，其中赋形剂的总量是约5重量％至约9重量％；以及
c.包覆所述石杉碱层的约7重量％至约16重量％的增塑乙基纤维素聚合物层，其中所述石杉碱层含有治疗有效量的石杉碱。


2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述石杉碱是石杉碱甲或其药学上可接受的盐。


3.如权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物还包含在所述石杉碱层与所述增塑乙基纤维素聚合物层之间的包覆所述石杉碱层的密封包衣层。


4.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述一种或多种赋形剂选自羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮或它们的组合。


5.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述一种或多种赋形剂选自低粘度羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮K30或它们的组合。


6.如权利要求1所述的药物组合物，其中一种或多种赋形剂是约5重量％至约7重量％的羟丙基甲基纤维素与约0.5重量％至约1.5重量％的聚乙烯吡咯烷酮的组合。


7.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述增塑乙基纤维素是B型NFE。


8.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述石杉碱是石杉碱甲；一种或多种赋形剂是低粘度羟丙基甲基纤维素与聚乙烯吡咯烷酮K30的组合；并且所述增塑乙基纤维素是B型NFE。


9.如权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物包含约80重量％至约86重量％的所述糖球。


10.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述增塑乙基纤维素聚合物层是约7重量％至约12重量％。


11.如权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物包含：
a.约79重量％至约84重量％的所述糖球核心；
b.包覆所述糖球的石杉碱层，其中所述石杉碱层包含约0.95重量％至约1重量％的石杉碱甲或相当于约0.95重量％至约1重量％石杉碱甲的石杉碱甲的药学上可接受的盐；约6重量％的羟丙基甲基纤维素和约0.95重量％至约1重量％的聚乙烯吡咯烷酮；以及
c.包覆所述石杉碱层的约8重量％至约13重量％的增塑乙基纤维素聚合物层，其中所述石杉碱层含有治疗有效量的石杉碱甲。


12.如权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物包含：
a.约80重量％至约83重量％的糖球核心，其中所述糖球核心具有约500-710μm的粒度；
b.包覆所述糖球的石杉碱层，其中所述石杉碱层包含约0.95重量％至约1重量％的石杉碱甲、约5重量％至约6重量％的羟丙基甲基纤维素和约0.95重量％至约1重量％的聚乙烯吡咯烷酮；以及
c.包覆所述石杉碱层的约8重量％至约12重量％的增塑乙基纤维素聚合物层，其中所述石杉碱层含有治疗有效量的石杉碱甲。


13.如权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物包含：
a.约81重量％至约82重量％的糖球核心，其中所述糖球核心具有约500-710μm的粒度；
b.包覆所述糖球的石杉碱层，其中所述石杉碱层包含约0.95重量％至约1重量％的石杉碱甲、约5重量％至约6重量％的羟丙基甲基纤维素和约0.95重量％至约1重量％的聚乙烯吡咯烷酮；以及
c.包覆所述石杉碱层的约10重量％至约11重量％的增塑乙基纤维素聚合物层，其中所述石杉碱层含有治疗有效量的石杉碱甲。


14.如权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物包含：
a.约82重量％至约83重量％的糖球核心，其中所述糖球核心具有约500-710μm的粒度；
b.包覆所述糖球的石杉碱层，其中所述石杉碱层包含约0.95重量％至约1重量％的石杉碱甲、约6重量％的羟丙基甲基纤维素和约0.95重量％至约1重量％的聚乙烯吡咯烷酮；以及
c.包覆所述石杉碱层的约9重量％至约10重量％的增塑乙基纤维素聚合物层，其中所述石杉碱层含有治疗有效量的石杉碱甲。


15.如权利要求2所述的药物组合物，所述药物组合物包含：
a.约76重量％至约76重量％的糖球核心，其中所述糖球核心具有约500-710μm的粒度；
b.包覆所述糖球的石杉碱层，其中所述石杉碱层包含约0.9重量％至约1重量％的石杉碱甲、约5重量％至约6重量％的羟丙基甲基纤维素和0.9重量％至约1重量％的聚乙烯吡咯烷酮；
c.包覆所述石杉碱层的密封包衣层，所述密封包衣层包含约1重量％至约2重量％的羟丙基甲基纤维素；以及
d.包覆所述密封包衣层的约15重量％至约16重量％的增塑乙基纤维素聚合物层，其中所述石杉碱层含有治疗有效量的石杉碱甲。


16.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈胶囊形式。


17.一种包含石杉碱甲的药物组合物，所述药物组合物的特征在于在向人受试者经口施用治疗有效剂量的所述药物组合物后，石杉碱在血浆中的Cmax为约4ng/mL至约8ng/mL、Tmax为约4小时至约8小时且t1/2为约8小时至约12小时。


18.如权利要求17所述的药物组合物，其中所述Cmax是约4ng/mL至约6ng/mL，Tmax是约4小时至约8小时，并且所述t1/2是约10小时至约12小时。


19.如权利要求17所述的药物组合物，其中所述Cmax是约6ng/mL，所述Tmax是约4小时，并且所述t1/2是约8.3小时。


20.一种包含治疗有效量的石杉碱的药物组合物，所述药物组合物的特征在于Tmax为约4小时至约8小时并且当与以等效剂量施用的立即释放石杉碱药物组合物的Cmax相比时，Cmax降低约25％至约50％。


21.如权利要求20所述的药物组合物，其中所述Cmax降低约50％。


22.如权利要求1所述的药物组合物，当在37℃下在50mM磷酸盐(pH6.8)中根据USP1型设备以50转/分钟进行测试时，所述药物组合物表现出以下溶出概况：约36％至约46％的所述石杉碱在2小时后释放，约61％至约77％的所述石杉碱在4小时后释放，约84％至约97％的所述石杉碱在8小时后释放，并且不少于约89％的所述石杉碱在12小时后释放。


23.如权利要求1所述的药物组合物，当在37℃下在50mM磷酸盐(pH6.8)中根据USP1型设备以50转/分钟进行测试时，所述药物组合物表现出以下溶出概况：约36％的所述石杉碱在2小时后释放，约63％的所述石杉碱在4小时后释放，约84％的所述石杉碱在8小时后释放，并且不少于约89％的所述石杉碱在12小时后释放。


24.如权利要求1所述的药物组合物，当在37℃下在50mM磷酸盐(pH6.8)中根据USP1型设备以50转/分钟进行测试时，所述药物组合物表现出以下溶出概况：约46％的所述石杉碱在2小时后释放，约77％的所述石杉碱在4小时后释放，约97％的所述石杉碱在8小时后释放，并且不少于约99％的所述石杉碱在12小时后释放。


25.如权利要求1所述的药物组合物，当在37℃下在50mM磷酸盐(pH6.8)中根据USP1型设备以50转/分钟进行测试时，所述药物组合物表现出以下溶出概况：约43％的所述石杉碱在2小时后释放，约68％的所述石杉碱在4小时后释放，约88％的所述石杉碱在8小时后释放，并且不少于约96％的所述石杉碱在12小时后释放。


26.如权利要求1所述的药物组合物，当在37℃下在50mM磷酸盐(pH6.8)中根据USP1型设备以50转/分钟进行测试时，所述药物组合物表现出以下溶出概况：约38％的所述石杉碱在2小时后释放，约61％的所述石杉碱在4小时后释放，约84％的所述石杉碱在8小时后释放，并且不少于约94％的所述石杉碱在12小时后释放。


27.一种治疗选自神经系统病症或癫痫发作病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用根据权利要求1所述的药物组合物。


28.如权利要求27所述的方法，其中所述癫痫发作病症选自癫痫和复杂部分性癫痫发作。


29.如权利要求27所述的方法，其中每天两次施用所述药物组合物。


30.如权利要求27所述的方法，其中所述施用包括：
a.施用一个或多个滴定剂量的所述药物组合物，随后
b.施用维持剂量的所述药物组合物，其中所述维持剂量是治疗有效剂量。


31.如权利要求27所述的方法，其中所述患者经历更好的副作用概况，所述方法包括施用选自a.至h.的至少一种给药方案的第一给药方案和施用选自a.至i.的至少一种给药方案的第二给药方案，条件是所述第二给药方案从所述第一给药方案递增，并且进一步条件是最后一个给药方案是所述维持剂量，并且因此将施用持续所述患者需要其治疗的时间：
a.任选地施用约0.25mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续至少两天且至多两周；
b.任选地施用约0.5mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续至少两天且至多两周；
c.任选地施用约0.75mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续至少两天且至多两周；
d.任选地施用约1mg剂量的石杉碱甲，每约12小时一次持续至少两天且至多两周；...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·D·柯林斯，P·戈尔茨坦，J·T·约翰斯通，
申请(专利权)人：比斯坎神经治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US