连接子、含连接子的抗体偶联药物及连接子的用途制造技术

本发明专利技术涉及式I所示的连接子、含连接子的抗体偶联药物及连接子的用途，还涉及包含抗体偶联药物的药物组合物，还涉及这些抗体偶联药物用于治疗和/或预防疾病的用途。

Linkers, antibody conjugated drugs containing linkers and the use of linkers

【技术实现步骤摘要】
连接子、含连接子的抗体偶联药物及连接子的用途
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及连接子、含连接子的抗体偶联药物及连接子的用途，还涉及包含抗体偶联药物的药物组合物，还涉及这些抗体偶联药物用于治疗和/或预防疾病的用途。
技术介绍
抗体偶联药物(antibody-drugconjugate，ADC)将单克隆抗体和细胞毒素有机的结合在一起，联合了抗体及细胞毒药物两者的优势，具有靶向性强、细胞毒性高、毒副作用低、降解半衰期长等特点。ADC在结构上包括抗体(antibody)、小分子细胞毒素(cytotoxin)和连接子(linker)三个组成部分，抗体的作用是实现靶向，细胞毒素的作用是杀死靶细胞，而连接子的作用是实现抗体和细胞毒素结构上的有机结合，使之形成一个有机整体。连接子的设计对ADC药物具有重要的意义，作为连接单克隆抗体和小分子细胞毒素的枢纽和桥梁，连接子的性质直接影响ADC的药效以及用药安全性。作为ADC的连接子，其本身必须使得药物在血液循环系统中保持稳定，以及到达靶组织之后可以快速有效地释放活性毒素。连接子的构建已经成为制约ADC发展的核心要本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I所示化合物或其盐，/n

【技术特征摘要】
1.式I所示化合物或其盐，



其中：
R1为氢、C1-6烷基、C1-6烯基或苯基；
R2为氢、C1-6烷基、C1-6烯基或苯基；
R3为卤素(例如氟、氯、溴、碘)或
R4为
X为氧原子(O)、氮原子(N)或硫原子(S)；
L为-(CH2CH2O)n-(CH2)m-、-(CH2)m-(CH2CH2O)n、-(CH2)m-、-(CH2CH2O)n、-O-、-NH-、-S-、-NCH3-、-NH(CH2)2NH-、-C(O)-、
Z为-CH2-，-CH(CH3)-或-C(CH3)2-；
R5为氢、氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、硝基或C1-4烷氧基；
R6为氢、氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、硝基或C1-4烷氧基；
R7为氢、氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、硝基或C1-4烷氧基；
p为0、1、2、3或4；
q为0、1、2、3或4；
r为0、1、2、3或4；
m为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；
n为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，且m和n不同时为0。


2.权利要求1的化合物或其盐，其中：
优选地，R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基或苯基，优选为氢、甲基、乙基、异丙基、丙烯基或苯基；
优选地，R2为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基或苯基，优选为氢、甲基、乙基、异丙基、丙烯基或苯基；
优选地，R3为
优选地，X为氧原子(O)或氮原子(N)，优选为氧原子(O)；
优选地，L为-(CH2CH2O)n-(CH2)m-、-(CH2)m-(CH2CH2O)n、L进一步优选为-(CH2CH2O)n-(CH2)m-；
优选地，Z为-CH2-；
优选地，R5为氢、氟、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基、乙基、正丙基或异丙基；
优选地，R6为氢、氟、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基、乙基、正丙基或异丙基；
优选地，R7为氢、氟、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基、乙基、正丙基或异丙基；
优选地，m为0、1、2、3、4或5；
优选地，n为0、1、2、3、4或5，且m和n不同时为0。


3.权利要求1或2的化合物或其盐，其中：R1和R2相同，为甲基、异丙基、丙烯基或苯基。


4.权利要求1、2或3的化合物或其盐，其为：





5.权利要求1至4中任一项的化合物或其盐在制备抗体偶联药物中的用途。


6.式II所示化合物或其盐，



其中：
R1为氢、C1-6烷基、C1-6烯基或苯基；
R2为氢、C1-6烷基、C1-6烯基或苯基；
R4为
X为氧原子(O)、氮原子(N)或硫原子(S)；
L为-(CH2CH2O)n-(CH2)m-、-(CH2)m-(CH2CH2O)n、-(CH2)m-、-(CH2CH2O)n、-O-、-NH-、-S-、-NCH3-、-NH(CH2)2NH-、-C(O)-、等基团的组合；
Z为-CH2-，-CH(CH3)-或-C(CH3)2-；
R5为氢、氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、硝基或C1-4烷氧基；
R7为氢、氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、硝基或C1-4烷氧基；
q为0、1、2、3或4；
r为0、1、2、3或4；
m为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；
n为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，且m和n不同时为0；
a为0或1；
B为活性化合物，选自药物，细胞毒素，检测试剂，诊断试剂或靶向载体；优选地，B为细胞毒素，抗肿瘤药物，抗病毒药物，抗感染药物或免疫调节剂药物；进一步优选地，B为细胞毒素，例如微管蛋白抑制剂、DNA烷化剂、DNA嵌合剂、酶抑制剂、抗代谢药物、肽或核苷酸；
B通过活性化合物分子中的N原子或O原子偶联至羰基(即位点*)或Z基团。


7.权利要求6的化合物或其盐，其中：
优选地，R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基或苯基，优选为氢、甲基、乙基、异丙基、丙烯基或苯基；
优选地，R2为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基或苯基，优选为氢、甲基、乙基、异丙基、丙烯基或苯基；
更优选地，R1和R2相同，为甲基、异丙基、丙烯基或苯基；
优选地，X为氧原子(O)或氮原子(N)，优选为氧原子(O)；
优选地，L为-(CH2CH2O)n-(CH2)m-、-(CH2)m-(CH2CH2O)n、L进一步优选为-(CH2CH2O)n-(CH2)m-；
优选地，Z为-CH2-；
优选地，R5为氢、氟、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基、乙基、正丙基或异丙基；
优选地，R7为氢、氟、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基、乙基、正丙基或异丙基；
优选地，m为0、1、2、3、4或5；
优选地，n为0、1、2、3、4或5，且m和n不同时为0；
优选地，a为1；
优选地，B选自：奥里斯他汀(auristatin)，单甲基奥里斯他汀E(MMAE)，美登木素(maytansine)或其衍生物(例如类美登木素、DM1、DM3、DM4)，紫杉醇，卡里奇霉素，倍癌霉素，多柔比星，喜树碱，PBD(pyrrolobenzodiazepines)类细胞毒素及其衍生物；
更优选地，B为单甲基奥里斯他汀E(MMAE)。


8.权利要求6或7的化合物或其盐，所述化合物如式II-1所示，

【专利技术属性】
技术研发人员：周辛波，樊士勇，王彦明，李松，钟武，肖军海，郑志兵，李行舟，肖典，王晓奎，曹瑞源，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事科学院军事医学研究院，
类型：发明
国别省市：北京;11