Bcl-2相关死亡促进因子(BAD)磷酸化的小分子抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及通式(I)化合物：其中R

Small molecule inhibitor of phosphorylation of Bcl-2-related death promoting factor (bad)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】Bcl-2相关死亡促进因子(BAD)磷酸化的小分子抑制剂本专利技术涉及新的化合物，并且特别地涉及作为癌细胞中Bcl-2相关死亡促进因子(Bcl-2-associateddeathpromoter，BAD)之抑制剂的化合物，涉及所述化合物用于治疗或预防癌症，并且涉及包含所述化合物的药物组合物。凋亡或程序性细胞死亡是一种调节机制，主要参与消除自身反应性免疫细胞、衰老细胞和具有不可修复之DNA损伤的细胞[1]。凋亡在脊椎动物中通过两种不同机制执行——外在途径和内在途径[2]。在缺氧条件下、严重的基因组损伤后、氧化应激或生长因子耗尽后，内在途径被激活[3]。BCL-2家族蛋白在调节内在凋亡途径中具有关键作用[4]。已经鉴定出超过20种BCL-2家族成员，并大致分为抗凋亡蛋白、促凋亡蛋白和仅BH3蛋白(BH3-onlyprotein)。BCL-2、BCL-xL和BCL-w是抗凋亡的；BAK和BAX是促凋亡的；而BAD、BIM、PUMA和NOXA是主要的促凋亡的仅BH3蛋白[5-7]。因此，BCL-2家族成员发挥促凋亡和抗凋亡功能二者，并在二者之间保持平衡，并且通常抑制促凋亡的仅B本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(I)化合物或者其可药用盐、溶剂合物或水合物或者其氘化或氚化变体，包括所有立体异构体：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170419 GB 1706162.31.通式(I)化合物或者其可药用盐、溶剂合物或水合物或者其氘化或氚化变体，包括所有立体异构体：



其中：
每个R1独立地为卤素、OH、氰基、硝基、NR10R11、C(O)R10、C(O)OR10、C(O)NR10R11、-S(O)qNR10R11、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O(C1-6烷基)、-O(C1-6卤代烷基)、芳基、杂芳基、-O-芳基或-O-杂芳基，
其中
R10和R11各自独立地选自H或C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被选自OH、卤素、氰基、NH2、芳基或杂芳基的一个或更多个取代基取代；
烷基和卤代烷基R1任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：OH、氰基、-S(O)PNR4R5、-C(O)NR4R5、芳基、杂芳基、-O-芳基或-O-杂芳基、任选地被芳基取代的-O(C1-6烷基)、或-O(C1-6卤代烷基)；
芳基或杂芳基R1任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素、OH、氰基、硝基、-NR4R5、-S(O)PNR4R5、-C(O)NR4R5、-C(O)R4、-C(O)OR4或者-C1-6烷基或-O(C1-6烷基)，其任一个任选地被选自OH、卤素、芳基、杂芳基、-O(C1-6烷基)、O(C1-6卤代烷基)、-O-芳基或-O-杂芳基)的一个或更多个取代基取代；
p为1或2；
R4和R5各自独立地选自H或C1-4烷基，或者R4和R5与它们所连接的氮原子一起可形成3或8元杂环环，所述杂环环任选地包含选自O、N和S的一个或更多个另外的杂原子；
n为0、1、2、3、4或5；
R2a和R2b各自独立地为C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被选自卤素、OH、芳基或杂芳基的一个或更多个取代基取代；或者
R2a和R2b与它们所连接的氮原子一起形成5或6元杂环环，所述杂环环任选地包含选自O、N或S的一个或更多个另外的杂原子，并且任选地被一个或更多个取代基R6取代；
每个R6独立地选自芳基、杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、碳环基、杂环基、-O-碳环基，-O-杂环基、R12、OR12、C(O)R12、C(O)OR11、C(O)NR11R12、CN、OH，
R11和R12各自独立地为H或C1-4烷基，其任一个可被一个或更多个芳基或杂芳基取代，其中芳基和杂芳基被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素、OH、氰基、硝基、-NR4R5、-S(O)PNR4R5、-C(O)NR4R5、-C(O)R4、-C(O)OR4或者-C1-6烷基或-O(C1-6烷基)，其任一个任选地被选自OH、卤素、芳基、杂芳基、-O(C1-6烷基)、O(C1-6卤代烷基)、-O-芳基或-O-杂芳基)的一个或更多个取代基取代；
其中R4和R5如上所限定；或者R11和R12可与它们所连接的氮原子组合以形成3至8元杂环环，所述杂环环任选地包含选自O、N和S的一个或更多个另外的杂原子并且任选地被C1-4烷基、C1-4卤代烷基或卤素取代；
R3为芳基、杂芳基、碳环基或杂环基，其任一个任选地被一个或更多个取代基R7取代，所述R7选自卤素、任选地被芳基取代的-C1-4烷基、任选地被芳基取代的-O(C1-4烷基)、-C1-4卤代烷基、-O(C1-4卤代烷基)或-C(O)NR8R9；
R8和R9各自独立地选自H、C1-4烷基或C3-6环烷基，或者R8和R9与它们所连接的氮原子一起可形成5或6元杂环环，所述杂环环任选地包含选自O、N和S的一个或更多个另外的杂原子。


2.通式(IA)化合物或者其可药用盐、溶剂合物或水合物或者其氘化或氚化变体，包括所有立体异构体：



其中：
每个R1独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素、OH、氰基、硝基、-S(O)PNR4R5、-C(O)NR4R5、任选地被芳基取代的-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、任选地被芳基取代的-O(C1-6烷基)、或-O(C1-6卤代烷基)；
p为0、1或2；
R4和R5各自独立地选自H或C1-4烷基，或者R4和R5与它们所连接的氮原子一起可形成5或6元杂环环，所述杂环环任选地包含选自O、N和S的一个或更多个另外的杂原子；
m为0、1、2、3或4；
R2a和R2b各自独立地为C1-6烷基，所述C1-6烷基任选地被选自卤素、OH、芳基或杂芳基的一个或更多个取代基取代；或者
R2a和R2b与它们所连接的氮原子一起形成5或6元杂环环，所述杂环环任选地包含选自O、N或S的一个或更多个另外的杂原子，并且任选地被一个或更多个取代基R6取代；
每个R6独立地选自芳基、杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基或者被一个或更多个芳基或杂芳基取代的C1-4烷基，其中芳基和杂芳基被选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O(C1-4烷基)或-O(C1-4卤代烷基)的一个或更多个取代基取代；
R3为芳基、杂芳基、碳环基或杂环基，其任一个任选地被一个或更多个取代基R7取代，所述R7选自卤素、任选地被芳基取代的-C1-4烷基、任选地被芳基取代的-O(C1-4烷基)、-C1-4卤代烷基、-O(C1-4卤代烷基)或-C(O)NR8R9；
R8和R9各自独立地选自H、C1-4烷基或C3-6环烷基，或者R8和R9与它们所连接的氮原子一起可形成5或6元杂环环，所述杂环环任选地包含选自O、N和S的一个或更多个另外的杂原子。


3.根据权利要求1所述的化合物，其中n为1或2，并且至少一个R1基团为OH；或者根据权利要求2所述的化合物，其中m为0或1。


4.根据权利要求2或权利要求3所述的化合物，其中m不为0，并且R1为卤素或如权利要求2中所限定任选被取代的芳基或杂芳基。


5.根据权利要求4所述的化合物，其中R1是任选地被以下取代的芳基或杂芳基：卤素、OH、氰基、硝基、-SO2NH2、-C(O)NR4R5、任选地被芳基取代的-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基、任选地被芳基取代的-O(C1-4烷基)、或-O(C1-4卤代烷基)，其中R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成哌啶或吡咯烷环。


6.根据权利要求5所述的化合物，其中R1是任选地被以下取代的芳基或杂芳基：氯、氟、甲基、乙基、三氟甲基、苄基、甲氧基、乙氧基、苄氧基、三氟甲氧基和哌啶-1-羰基。


7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R2a和R2b与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或更多个取代基R6取代的6元杂环环。


8.根据权利要求7所述的化合物，其中R2a和R2b与它们所连接的氮原子一起形成被单个R6取代基在哌嗪4-位取代的哌嗪环，使得通式(I)化合物为通式(IB)化合物：



其中R1、n、R3和R6如权利要求2中所限定。


9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R6为苯基、杂芳基、-O-苯基、-O-杂芳基、苄基、-CH(苯基)2、-CH2-杂芳基和-CH(杂芳基)2，其中所述杂芳基选自吡啶基、吲哚基、异吲哚基、苯并唑基和苯并异唑基，并且上述R6基团中的任一个可如权利要求1中所限定进行取代。


10.根据权利要求1至9中任一项的化合物，其中R3为任选地被一个或更多个取代基R7取代的苯基，使得通式(I)化合物为通式(IC)化合物：



其中R1、n、R2a、R2b和R7如对于通式(I)所限定，并且z为0至5。


11.根据权利要求10所述的化合物，其中z为0、1或2，R7不存在(即，z为0)，或者R7为卤素、-C1-4烷基、苄基、-O(C1-4烷基)苄氧基、-C1-4卤代烷基、-O(C1-4卤代烷基)或-C(O)NR8R9，其中R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成哌啶基环或其中R8是H并且R9是C3-7环烷基。


12.根据权利要求1至10中任一项的化合物，其为通式(ID)化合物：



其中R1、n、R6、R7和z如上所限定。


13.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
2-((2-氯苯基)(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯酚(化合物1)；
2-((4-氯苯基)(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯酚(化合物2)；
2-((4-(苄氧基)-3-氟苯基)(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯酚(化合物3)；
(4-((2-羟基苯基)(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基)甲基)苯基)(哌啶-1-基)甲酮(化合物4)；
3-((5-氯-2-羟基苯基)(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-N-环戊基苯甲酰胺(化合物5)；
2-((4-(苄氧基)-3-氟苯基)(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲基)-4-氯苯酚(化合物6)；
2-((4-(苄氧基)-3-氟苯基)(4-(6-氟苯并[d]异唑-3-基)哌啶-1-基)甲基)苯酚(化合物7)；
2-((4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)(邻甲苯基)甲基)苯酚(化合物8)；
N-环戊基-3-((4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)(2-羟基苯基)甲基)苯甲酰胺(化合物9，NPB)；
2-((4-(苄氧基)-3-氟苯基)(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)甲基)苯酚(化合物10)；
2-((4-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(苯基)甲基)苯酚(化合物11)；
2-((4-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-基)(...

【专利技术属性】
技术研发人员：彼得·爱德华·罗别，维贾伊·库马·潘迪，兰加帕·坎楚加拉科帕尔苏贝戈达，巴萨帕·萨隆地，莫汉·查克拉巴维达南贾亚，肖比思·兰加帕，斯里尼瓦萨·文卡塔恰拉亚，
申请(专利权)人：新加坡国立大学，迈索尔大学，班加罗尔大学，
类型：发明
国别省市：新加坡;SG