奥曲肽注射液制造技术

本发明专利技术涉及的无菌溶液包括：包含以浓度相当于2.0mg/ml至2.5mg/ml的奥曲肽而存在的盐形式的奥曲肽和至少一种在药学上可接受的载体中的防腐剂，其中所述无菌溶液存在于注射装置。

octreotide injection

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】奥曲肽注射液
本专利技术涉及填充在注射装置中的药学上可接受的盐形式的奥曲肽的无菌溶液，其中奥曲肽盐以相当于2.0mg/ml至2.5mg/ml奥曲肽的浓度存在。
技术介绍
奥曲肽可以以商品名SandostatinTM商购获得，作为保存的溶液，填充在无菌的5ml多剂量小瓶中，具有两种规格，200μg/ml和1000μg/ml。本专利技术人先前已经开发了一种含有醋酸奥曲肽溶液的多剂量笔式注射装置，该溶液允许患者自行给药奥曲肽，如美国专利申请公开号为20140213984A1中所公开的。在此期间，本专利技术人致力于开发注射装置，例如笔式注射装置，其具有提供约一个月左右的每日剂量奥曲肽的多剂量。特别是，尝试开发奥曲肽溶液，其浓度高5倍，即与小瓶产品SandostatinTM相比为5mg/ml，使得注射体积减少5倍。有利地，由于奥曲肽的浓度增加了五倍，递送等效剂量所需的体积降低五倍，相应地，注射的防腐剂量减少了五倍。通常，已知肽类药物在口服或肠胃外给药后在血液中显示出差的生物利用度，例如，由于它们的代谢不稳定性导致它们的生物半衰期短（参见美国专利号5,538,739中的公开内容）。如现有技术中所公开的，本专利技术人同样面临着奥曲肽的生物利用度差的问题。将浓度相当于5mg/ml奥曲肽（如US20140213984A1的实施例1中公开的）的奥曲肽醋酸水溶液填充在笔式注射装置中，以20微升体积皮下注射给人类志愿者。测定醋酸奥曲肽的相对生物利用度，并与具有1mg/ml醋酸奥曲肽浓度的SandostatinTM溶液进行比较，该溶液以100微升的体积制备并通过常规注射器注射。出人意外地，与SandostatinTM溶液相比，奥曲肽醋酸盐水溶液样品仅提供5％的相对生物利用度。因此，本专利技术的一个目的是解决盐形式的奥曲肽的生物利用度差的技术问题。本专利技术人已发现每ml溶液的特定浓度范围为2.0-2.5mg奥曲肽，其出乎意料地提供了与相同剂量的SandostatinTM1mg/ml溶液相当的令人满意的生物利用度。
技术实现思路
本专利技术提供一种无菌溶液，其包含盐形式的奥曲肽，其浓度相当于2.0mg/ml至2.5mg/ml的奥曲肽和至少一种在药学上可接受的载体中的防腐剂，其中所述溶液存在于注射装置。附图说明图1表示根据实施例2的测试产品（A）和对照（C）的平均血浆奥曲肽浓度（pg/ml）对时间（小时）曲线的图。图2表示根据对比例I的测试产品（B）和对照（C）的平均血浆奥曲肽浓度（pg/ml）对时间（小时）曲线的图。具体实施方式如本文所用，术语“生物利用度”通常是指活性成分即奥曲肽从注射部位吸收并在胃肠外循环中可用的速率和程度。本专利技术公开了以下意外发现：（1）皮下给予盐形式的奥曲肽溶液，通过笔式注射装置，以100微克的剂量、20微升的注射体积皮下注射，其浓度为5.0mg/ml，提供的生物利用度显著低于经常规注射器皮下注射相同剂量对照溶液（SandostatinTM1mg/ml奥曲肽溶液）提供的生物利用度，和（2）在类似的研究中，将浓度为2.5mg/ml的奥曲肽盐溶液以100微克的剂量经笔式注射装置皮下注射，注射体积为40微升，观察到的生物利用度出乎意料地等于给予相同剂量的对照溶液（SandostatinTM1mg/ml奥曲肽溶液）通过常规注射器以100微升的注射体积给药所提供的生物利用度。因此，本专利技术提供了一种无菌溶液，其包含：奥曲肽，以药学上可接受的盐的形式，以相当于2.0mg/ml至2.5mg/ml的奥曲肽的浓度存在，和至少一种在药学上可接受的载体中的防腐剂，其中无菌溶液存在于注射装置中。当通过注射装置皮下施用于人时，该无菌溶液包含奥曲肽盐形式，提供一种生物利用度，与通过常规针头注射系统注射市场上销售的SandostatinTM1mg/ml溶液注射相同剂量的奥曲肽所获得的生物利用度相当。在一些优选的实施例中，奥曲肽的盐包括药学上可接受的盐，例如酸加成盐。酸加成盐可以通过无机酸、有机酸或聚合酸形成，例如盐酸、乙酸、乳酸、柠檬酸、富马酸、丙二酸、马来酸、酒石酸、天冬氨酸、苯甲酸、琥珀酸或双羟萘酸。这包括奥曲肽的简单盐形式，例如醋酸奥曲肽、乳酸奥曲肽和马来酸奥曲肽；水溶性较低的奥曲肽盐形式，例如奥曲肽双羟萘酸盐和脂肪酸奥曲肽盐形式，例如奥曲肽棕榈酸盐和奥曲肽硬脂酸盐。根据实施例，酸加成盐可以作为一价或二价盐存在，这取决于是否加入1或2个酸当量。在一个优选的实施例中，奥曲肽的盐是醋酸奥曲肽。根据本专利技术，无菌溶液包含药学上可接受的盐形式的奥曲肽，其浓度相当于2.0mg/ml至2.5mg/ml奥曲肽，例如，2.005、2.006、2.007、2.008、2.009、2.01、2.02、2.03、2.04、2.05、2.06、2.07、2.08、2.09、2.1、2.15、2.2、2.25、2.3、2.35、2.4、2.45或2.50mg/ml的奥曲肽碱。在一个实施例中，无菌溶液包含盐形式的奥曲肽，浓度为每毫升奥曲肽碱2.01至2.50mg。在另一个实施例中，无菌溶液包含其盐形式的奥曲肽，浓度为每毫升奥曲肽碱2.1至2.5mg。在一个特别优选的实施例中，无菌溶液包含浓度相当于2.5mg/ml奥曲肽的盐形式的奥曲肽。在一个优选的实施例中，本专利技术提供一种无菌溶液，其包含浓度相当于2.0mg/ml至2.5mg/ml奥曲肽的醋酸奥曲肽和至少一种在药学上可接受的载体中的防腐剂，其中所述溶液存在于注射装置中，例如笔式注射装置。优选地，注射装置是多剂量笔式注射装置，包括：作为储库盛装奥曲肽无菌溶液的药筒，其体积范围选自：1.0ml至10.0ml，优选2.0ml至5.0ml，更优选2.5ml至3.5ml和2.8ml至3.2ml；选自例如2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4或3.5ml的特定体积。在一个优选的实施例中，注射装置中所含溶液的体积为2.8ml至3.2ml。从注射装置中取出的无菌溶液的一部分被注射以向患者提供特定的剂量，并且注射装置中所含的总溶液适用于在治疗期间连续几天提供多次每日剂量。在优选的实施例中，注射装置配置成注射20至250微升溶液，以提供每次注射40μg至625μg范围内的奥曲肽。在一个或多个实施例中，注射装置配置成每次施用注射体积在约20μL至250μL的范围内，例如20μL、25μL、30μL、35μL、40μL、45μL、50μL、55μL、60μL、65μL、70μL、75μL、80μL、85μL、90μL、95μL、100μL、125μL、150μL、175μL、200μl或225μL，优选约20μL至80μL。在优选的实施例中，本专利技术每次注射提供20至80微升的无菌溶液，例如20、40、60或80微升，以递送剂量在50μg至200μg范围内的奥曲肽，例如每次注射50、100、150或200μg。在一个优选的实施例中，本专利技术提供一种无菌溶液，其包含浓度相当于2.0mg/ml至2.5本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种无菌溶液包括：/n以药学上可接受的盐的形式存在的奥曲肽，浓度相当于2.0mg/ml至2.5mg/ml的奥曲肽；/n至少一种在药学上可接受的载体中的防腐剂；/n所述无菌溶液容纳在注射装置中。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170515 IN 2017210170241.一种无菌溶液包括：
以药学上可接受的盐的形式存在的奥曲肽，浓度相当于2.0mg/ml至2.5mg/ml的奥曲肽；
至少一种在药学上可接受的载体中的防腐剂；
所述无菌溶液容纳在注射装置中。


2.根据权利要求1所述的无菌溶液，其特征在于，奥曲肽的浓度为2.1、2.15、2.2、2.25、2.3、2.35、2.4、2.45或2.5mg/ml。


3.根据权利要求1所述的无菌溶液，其特征在于，奥曲肽的浓度为2.5mg/ml。


4.根据权利要求1所述的无菌溶液，其特征在于，所述注射装置中无菌溶液的体积范围在2.8ml到3.2ml之间。


5.根据权利要求1所述的无菌溶液，其特征在于，所述防腐剂选自苯酚、苯甲醇、间甲酚、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯...

【专利技术属性】
技术研发人员：艾玛尔·拉娜，拉凯什·桑玛，苏迪普·阿戈沃，苏巴斯巴拉拉姆·帕米克，拉加曼纳·瑟恩娜缇，
申请(专利权)人：太阳制药有限公司，
类型：发明
国别省市：印度;IN