一种2-取代的高牛磺酸衍生物制造技术

本发明专利技术提供了一种2‑取代高牛磺酸衍生物或其立体异构体或盐的制备及应用。所述2‑取代高牛磺酸衍生物如式I所示，经药效试验表明，本发明专利技术的2‑取代的高牛磺酸衍生物的酒精抑制作用效果优异，有着理想的酒精抑制类药物的应用前景。

A 2- substituted high taurine derivative

【技术实现步骤摘要】
一种2-取代的高牛磺酸衍生物
本专利技术涉及提供一种2-取代的高牛磺酸衍生物、制备方法及其药物组合物，特别涉及一种用于酒精抑制的高牛磺酸衍生物。
技术介绍
高牛磺酸(3-氨基-1-丙磺酸或tramiprosate(INN)3APS)是一种从舌状蜈蚣藻(Grateloupialivida)中分离的氨基磺酸。由于高牛磺酸的分子量较低，可以通过血脑屏障，与Aβ蛋白淀粉酶结合抵制在大脑中淀粉样蛋白异常聚集和沉淀，并抑制其引起的神经毒性聚集，作为潜在的治疗阿尔茨海默症(AD)的潜在治疗药物，有减缓记忆力下降和认知能力衰退的作用(Alzhemed:APotentialTreatmentforAlzheimer'sDiseaseCurrentAlzheimerResearch,2007,4,473-478)。有报道进一步对高牛磺酸的结构进行乙酰化修饰形成阿坎酸钙，并将其进一步应用于酒精依赖性患者在酒精解毒之后继续维持戒酒状态，通过直接抑制GABA和大脑伏核(Nacc)中的谷氨酸能受体来发挥其药理作用，但阿坎酸钙口服生物利用度为仅11％。
技术实现思路
本专利技术提供了一种2-取代的高牛磺酸衍生物或其立体异构体或盐，其特征在于，所述高牛磺酸衍生物的结构如式I所示：其中，R1为H，并且R2和R3分别独立地选自如下基团：H、C1-C6烷基，但R2和R3不同时为H，或R2为H时R3不为叔丁基，或R3为H时R2不为叔丁基；或者R1为氨基酸残基，并且R2和R3分别独立地选自如下基团：H或C1-C6烷基，但R2和R3不同时为H；或者R1为氨基酸残基，并且R2和R3以及所连接的C原子连接形成C3-C8环烷基。在一个实施例中，所述高牛磺酸衍生物为式I化合物的氨基酸前药；其中，R1为天然氨基酸；优选地，R1选自L-缬氨酸、L-苯丙氨酸、L-赖氨酸、L-亮氨酸、L-丝氨酸、L-丙氨酸、L-异亮氨酸、L-组氨酸、L-半胱氨酸、L-谷氨酸、L-酪氨酸、L-脯氨酸和L-组氨酸的氨基酸残基或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，所述C1-C6烷基或所述C3-C8环烷基是取代或未取代的烷基；当所述C1-C6烷基为取代烷基或所述C3-C8环烷基为取代烷基时，所述取代烷基被选自下列的取代基取代：卤素、NH2或OH。在一个实施例中，R2和R3分别独立地选自如下基团：H或C1-C4烷基，但R2和R3不同时为H；优选地，所述C1-C4烷基包括甲基、乙基、二甲基、丙基、异丙基、异丁基、正丁基；其中，所述R2和R3连接形成的C3-C8环烷基选自环己基、环丙基、环丁基、环戊基。在一个实施例中，所述化合物存在异构体。在一个实施例中，所述高牛磺酸衍生物的盐由高牛磺酸衍生物与碱形成，当所述的2-取代的高牛磺酸衍生物存在的酸性质子被包括碱金属离子、碱土金属离子或其他金属离子的金属离子所替换时形成；优选地，所述碱金属离子为锂、钠、钾；优选地，所述碱土金属离子为镁、钙、钡；优选地，其他金属离子为铝、锌、铁。在一个实施例中，所述高牛磺酸衍生物选自如下列化合物形成的组：化合物1：1-(甲氨基)-3-甲基丁烷-1-磺酸化合物2：2-(氨甲基)4-甲基戊烷-1-磺酸化合物3：3-氨基-2-甲基丙烷-1-磺酸化合物4：2-(氨甲基)-4-甲基戊磺酸苯丙氨酸前药化合物5：1-(氨甲基)环己烷乙磺酸缬氨酸前药化合物6：2-氨甲基-4-甲基戊磺酸缬氨酸前药。本专利技术还提供了一种上述的2-取代的高牛磺酸衍生物或其立体异构体或盐的制备方法，其特征在于，所述方法包括下列步骤：R2和R3如权利要求1所定义；步骤(1)：起始物β-氨基酸经过还原反应得到β-氨基醇；步骤(2)：所得β-氨基醇经溴化反应得溴取代β-氨基烷；步骤(3)：所得溴取代β-氨基烷经过磺化反应得式I的高牛磺酸衍生物；上述反应条件如下：步骤(1)中还原反应的还原剂选自硼烷、四氢铝锂；步骤(2)中溴化反应的试剂选自溴化氢、NBS、溴素；步骤(3)中磺化反应的试剂选自亚硫酸钠。本专利技术还提供了一种上述2-取代的高牛磺酸衍生物或其立体异构体或盐的制备方法，所述方法包括下列步骤：所述R基为C1-C6烷基或C3-C8环烷基；步骤(1)：起始物R基取代溴化甲基酮经过反应得到不饱和的R基磺酸内酯；步骤(2)：所得不饱和R基磺酸内酯经双键还原反应得饱和的R基磺酸内酯；步骤(3)：所得饱和的R基磺酸内酯经过氨解反应得式I的高牛磺酸衍生物；上述反应条件如下：步骤(1)中反应的试剂选自LiCH2SO3Et；步骤(2)中双键还原反应的试剂选自Pd/C-H2；步骤(3)中氨解反应的试剂选自氢氧化铵、氨气。本专利技术还提供了一种上述2-取代的高牛磺酸衍生物或其立体异构体或盐在酒精抑制方面的作用。本专利技术还提供了一种药物组合物，其包含上述的2-取代的高牛磺酸衍生物或其立体异构体或盐以及药学上可接受的载体；优选地，所述药物组合物为口服、胃肠道、口腔、舌下、鼻腔、直肠或透皮给药的固体制剂或液体制剂。本专利技术所述的药物组合物是指由所述高牛磺酸衍生物作为活性成分与药用辅料组成的药物组合物。本专利技术所述的药物组合物可以选自任何便利的给药方式。例如口服、胃肠道、口腔、舌下、鼻腔、直肠或者透皮给药。可以开发成不同剂型如固体剂型和液体剂型，例如悬浮剂、片剂、胶囊。固体片剂形式的组合物可以包含制剂中常规使用的填充剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂。液体制剂采用适当的液体载体例如水溶性溶剂如水、乙醇或者甘油，或者非水溶性溶剂如聚乙二醇或者油中的混悬剂或者溶液。优选地，本专利技术所述药物组合物是由式I所示的高牛磺酸衍生物为活性成分与药用辅料组成的固体片剂。在一个实施例中，所述固体片剂由下列重量配比的成分组成：所述稀释剂选自淀粉、乳糖或微晶纤维素，粘合剂选自羟基苯甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮，崩解剂选自羟基乙基淀粉钠或交联聚维酮，润滑剂为硬脂酸镁。优选地，本专利技术所述的组合物是由式I化合物作为活性成分与药用辅料组成的混悬剂；所述混悬剂由下列重量配比的成分组成：所述助悬剂选自黄原胶或微晶纤维素；所述防腐剂选自苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸乙酯，所述稀释剂选自水或山梨醇；所述缓冲剂为柠檬酸盐；所述共溶剂选自环糊精、乙醇、丙二醇或聚乙二醇；调味剂为甜味剂，选自糖或糖精；着色剂为脂溶性着色剂或水溶性着色剂，选自胡萝卜素、可可色素或焦糖色素。名称解释术语“氨基酸”一般是指含有羧酸基和氨基的有机化合物，其包括了“天然的”和“非天然”氨基酸。本文中的“氨基酸”在式I中以“氨基酸残基”表示。术语“前药”是指可在体外或体内直本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种2-取代的高牛磺酸衍生物或其立体异构体或盐，其特征在于，所述高牛磺酸衍生物的结构如式I所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种2-取代的高牛磺酸衍生物或其立体异构体或盐，其特征在于，所述高牛磺酸衍生物的结构如式I所示：



其中，
R1为H，并且R2和R3分别独立地选自如下基团：H或C1-C6烷基，但R2和R3不同时为H，或R2为H时R3不为叔丁基，或R3为H时R2不为叔丁基；
或者R1为氨基酸残基，并且R2和R3分别独立地选自如下基团：H或C1-C6烷基，但R2和R3不同时为H；
或者R1为氨基酸残基，并且R2和R3以及所连接的C原子连接形成C3-C8环烷基。


2.如权利要求1所述的2-取代的高牛磺酸衍生物或其立体异构体或盐，所述高牛磺酸衍生物为式I化合物的氨基酸前药；其中，R1为天然氨基酸；优选地，R1选自L-缬氨酸、L-苯丙氨酸、L-赖氨酸、L-亮氨酸、L-丝氨酸、L-丙氨酸、L-异亮氨酸、L-组氨酸、L-半胱氨酸、L-谷氨酸、L-酪氨酸、L-脯氨酸和L-组氨酸的氨基酸残基或其药学上可接受的盐。


3.如权利要求1所述的2-取代的高牛磺酸衍生物或其立体异构体或盐，所述C1-C6烷基或所述C3-C8环烷基是取代或未取代的烷基；当所述C1-C6烷基为取代烷基或所述C3-C8环烷基为取代烷基时，所述取代烷基被选自下列的取代基取代：卤素、NH2或OH。


4.如权利要求1所述的2-取代的高牛磺酸衍生物或其立体异构体或盐，其中，R2和R3分别独立地选自如下基团：H或C1-C4烷基，但R2和R3不同时为H；优选地，所述C1-C4烷基包括甲基、乙基、二甲基、丙基、异丙基、异丁基、正丁基；
其中，所述R2和R3连接形成的C3-C8环烷基选自环己基、环丙基、环丁基、环戊基。


5.如权利要求1所述的2-取代的高牛磺酸衍生物或其立体异构体或盐，其中，所述高牛磺酸衍生物的盐由高牛磺酸衍生物与碱形成，当所述的2-取代的高牛磺酸衍生物存在的酸性质子被包括碱金属离子、碱土金属离子或其他金属离子的金属离子所替换时形成；
优选地，所述碱金属离子为锂、钠、钾；
优选地，所述碱土金属离子为镁、钙、钡；
优选地，其他金属离子为铝、锌、铁。


6.如权利要求1所述的2-取代的高牛磺酸衍生物或其立体异构体或盐，其中，所述高牛磺酸衍生物选自如下列化合物形成的组：



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【专利技术属性】
技术研发人员：黄悦，郑飞，唐春兰，
申请(专利权)人：浙江京新药业股份有限公司，上海京新生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33