一种邻羟基苯甲酸聚二醇酯类化合物及其合成制备方法和医药用途技术

本发明专利技术公开了一种邻羟基苯甲酸聚二醇酯类化合物及其合成制备方法和医药用途，所述的邻羟基苯甲酸聚二醇酯类化合物具有式I或式II所示的结构；所述化合物具有延长凝血时间作用显著，适用于血栓形成性疾病的预防和治疗，且具有安全性好、用药简单方便、原料成本低廉易得、便于运输与保存的优点，

A polyglycol ester of o-hydroxybenzoic acid and its synthesis, preparation and pharmaceutical application

【技术实现步骤摘要】
一种邻羟基苯甲酸聚二醇酯类化合物及其合成制备方法和医药用途
本专利技术涉及一种邻羟基苯甲酸聚二醇酯类化合物及其制备方法，还涉及该化合物在抗凝血中的用途，属于药物合成和医药卫生领域。
技术介绍
心脑血管疾病已成为人类健康的头号杀手，全球每年因脑卒中、心肌梗死、冠心病、动脉粥样硬化等死亡人数达1200万人。血栓性疾病主要包括心肌梗死、肺栓塞、心房颤动、脑梗死等，尤其是以栓塞为主要诱因的心肌梗死和脑卒中仍然是心脑血管疾病主要的死亡原因。中国每年死于心脑血管疾病的人数达到260万人以上，存活的患者75％致残，其中40％以上重残。随着近年来我国居民的心血管疾病患病率的不断上升，抗血栓药物市场需求不断增加。据统计，2016年我国抗血栓药物市场规模达275.1亿元，较2015年增长7.76％。阿司匹林于1898年上市，已应用百年，具有较强的解热镇痛作用，广泛用于抗炎、抗风湿治疗；小剂量的阿司匹林可用于预防心脑血管疾病和短暂性缺血性疾病的发作，抑制血小板的聚集，预防血管内血栓形成。因此，在临床上建议心、脑血管患者服用小剂量的阿司匹林，防止血栓形成从而达到预防心脑血管事件发生。然而，随着阿司匹林临床应用研究的不断深入，大量临床研究和长期随访发现，长期口服阿司匹林治疗后，仍有部分心、脑血管疾病患者发生血栓栓塞事件，加大治疗剂量，不仅未能达到治疗及预防目的，而且不良反应增加，出现“阿司匹林抵抗”现象。因此，临床上阿司匹林作为抗血栓治疗药物的应用仍存在不足，为此本专利技术经过设计及筛选，对阿司匹林进行改构，并成功制备阿司匹林衍生物-邻羟基苯甲酸聚二醇酯类化合物。目前关于阿司匹林专利包括：一种复方瓜蒌-阿司匹林胃肠溶微丸胶囊及其制备方法和应用(2017)；一种精氨酸阿司匹林片及其制备方法(2017)；一种阿司匹林的耐药性监测方法；强的松与阿司匹林联合用药的方法及其在制备治疗抗核抗体阳性不孕联合药等等，但所涉及衍生物与本申请均不相同，且本类化合物为新化合物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种邻羟基苯甲酸聚二醇酯类化合物，本专利技术的邻羟基苯甲酸聚二醇酯类化合物具有显著的抗凝血作用，且具有剂量依赖性，此作用优于同等剂量阿司匹林抗凝血作用。本专利技术合成路线简单，可有效的节省合成时间及降低成本，操作简单，易于实施，适用于工业生产。为此，本专利技术提供一种具有式I或式II所示的结构的邻羟基苯甲酸聚二醇酯类化合物，其中，n＝1-20,R为H，-C1-20烷基和2-乙酰氧基苯甲酰基。本专利技术所述的化合物，优选为式I所示结构的化合物其中，n＝1-20,R为H，-C1-20烷基和2-乙酰氧基苯甲酰基。本专利技术所述的化合物，更优选为以下结构的化合物其中，R为H，-C1-20烷基和2-乙酰氧基苯甲酰基。本专利技术所述的化合物，最优选为以下结构的化合物化学名：2-乙酰氧基苯甲酸1,2-二羟基乙酯，分子式：C13H16O5，分子量：252。本专利技术进一步提供本专利技术所述的优选的化合物的制备方法，其合成路线如下：其制备方法，步骤如下：(1)阿司匹林酰氯的合成：在干燥的圆底烧瓶中，依次加入乙酰水杨酸，二氯亚砜，吡啶，进行反应，然后蒸除过量二氯亚砜，加入二氯甲烷，密闭备用；(2)邻羟基苯甲酸聚二醇酯的合成：在圆底儿烧瓶中依次加入乙二醇醚，三乙胺，反应的产物；(3)产物的分离：以二氯甲烷：乙酸乙酯＝15:1为流动相进行硅胶柱层析分离；其中，步骤(1)中所述反应的时间为1-4个小时，优选1.5个小时。氯化亚砜过量1-10倍(摩尔量)。吡啶为催化剂。其中，步骤(2)中的阿司匹林酰氯：乙二醇二乙醚(v：v)＝10:1～1:1，优选5:1。其中，步骤(3)中的二氯甲烷：乙酸乙酯＝100：1～100：50(v：v)，优选15：1。本专利技术进一步提供本专利技术所述的化合物在制备具有延长血液凝固作用的药物中的应用，即所谓的抗凝血作用。本专利技术进一步提供含有本专利技术所述的化合物的药物组合物。所述的药物组合物，选自任何一种可药用的制剂形式。如选自片剂，胶囊剂、颗粒剂，粉剂，口服液，注射剂。所述制剂的制备均采用现有技术中的常规方式。本专利技术旨在开发一种邻羟基苯甲酸聚二醇酯类化合物制备方法。研究成果能有效地为开发新的化合物类型。且产生广泛的社会效益，而且可以预见其经济效益巨大，应用前景广阔。本专利技术实验路线可行且合理。得到邻羟基苯甲酸聚二醇酯类化合物总收率最高可达42％，纯度最高可达99％以上。本专利技术与阿司匹林相比主要具有优点如下，本专利技术具有更好的脂溶性能够更好的透过血脑屏障，降低用药剂量，具有更好的耐受性；其次本专利技术化合物呈中性，无胃粘膜刺激性，减少潜在的胃肠道反应；对酸碱更加稳定，有利于药品稳定性有利于运输。此外，本专利技术的方法工艺设计合理，切实可行，成本较低，有毒有害试剂使用较少，不对环境造成污染，适用于大量工业生产。附图说明图1为邻羟基苯甲酸聚二醇酯类化合物的合成路线；图2为邻羟基苯甲酸聚二醇酯类化合物结构鉴定氢谱图；图3为邻羟基苯甲酸聚二醇酯类化合物结构鉴定碳谱图；图4邻羟基苯甲酸聚二醇酯类化合物对小鼠凝血时间的影响；数据以均值±标准差表示，*P<0.05vs.正常对照组，**P<0.01vs.正常对照组。图5邻羟基苯甲酸聚二醇酯类化合物对小鼠血清TXA2/PGI2水平的影响；数据以均值±标准差表示，*P<0.05vs.正常对照组，**P<0.01vs.正常对照组。具体实施方法下面结合具体实施例来进一步描述本专利技术，本专利技术的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本专利技术的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本专利技术的精神和范围下可以对本专利技术技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本专利技术的保护范围内。实施例1邻羟基苯甲酸聚二醇酯类化合物的合成在干燥的50mL圆底烧瓶中，依次加入乙酰水杨酸1.2g，二氯亚砜2mL，吡啶一滴，在70℃条件下反应1.5h蒸除过量二氯亚砜后加入10mL二氯甲烷，密闭备用。其中以2％氢氧化钠为尾气接收液。在50ml圆底儿烧瓶中依次加入乙二醇乙醚200μL，三乙胺300μL，二氯甲烷5mL，后滴入上述二氯甲烷阿司匹林酰氯溶液10mL，室温反应1h后，以二氯甲烷：乙酸乙酯＝15:1为流动相进行硅胶柱层析分离。得淡黄色油状物0.27g，产率为51.9％。产物为2-乙酰氧基苯甲酸1,2-二羟基乙酯。实施例2邻羟基苯甲酸聚二醇酯类化合物的合成在干燥的500mL圆底烧瓶中，依次加入乙酰水杨酸20g，二氯亚砜34mL，吡啶一滴，在70℃条件下反应1.5h蒸除过量二氯亚砜后加入40mL二氯甲烷，密闭备用。其中以2％氢氧化钠为尾气接收液。在250mL圆底儿烧瓶中依次加入乙二醇乙醚3.4mL，三乙胺5mL，二氯本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有式I或式II所示的结构的邻羟基苯甲酸聚二醇酯类化合物，/n

【技术特征摘要】
1.具有式I或式II所示的结构的邻羟基苯甲酸聚二醇酯类化合物，



其中，n＝1-20,R为H，-C1-20烷基和2-乙酰氧基苯甲酰基。


2.如权利要求1所述的化合物，为式I所示结构的化合物



其中，n＝1-20,R为H，-C1-20烷基和2-乙酰氧基苯甲酰基。


3.如权利要求2所述的化合物，为以下结构的化合物



其中，R为H，-C1-20烷基和2-乙酰氧基苯甲酰基。


4.如权利要求3所述的化合物，为以下结构的化合物





5.权利要求3所述的化合物制备方法，其特征在于，合成路线如下：





6.如权利要求5所述的制备方法，步骤如下：
(1)阿司匹林酰氯的合成：在干燥的圆底烧瓶中...

【专利技术属性】
技术研发人员：聂丹，
申请(专利权)人：新乡海盈生物科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：河南;41