化合物Stybenpropol A及其防治动脉粥样硬化的应用制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体公开了一种化合物Stybenpropol A及其在改善动脉粥样硬化(AS)方面的应用。本发明专利技术从安息香中提取得到一种新型化合物Stybenpropol A，研究结果显示，在肿瘤坏死因子(TNF‑α)诱导损伤的人脐静脉内皮细胞(HUVECs)中，Stybenpropol A能通过抑制TNF‑α诱导的NF‑κB活化和核转位以及增强抗凋亡蛋白Bcl‑2的表达，从而抑制内皮细胞炎症损伤，增加一氧化氮分泌水平，降低血管粘附分子和促炎因子水平，能显著抑制TNF‑α诱导的HUVECs炎症损伤和凋亡，为开发抗动脉粥样硬化药物提供了新的选择和途径，具有很好的应用前景。

Stybenpropol A and its application in the prevention and treatment of atherosclerosis

【技术实现步骤摘要】
化合物StybenpropolA及其防治动脉粥样硬化的应用
本专利技术属于医药
更具体地，涉及一种安息香化合物StybenpropolA及其在预防和治疗动脉粥样硬化方面的应用。
技术介绍
动脉粥样硬化(Atherosclerosis，AS)是心脑血管疾病发病率、致残率和病死率不断上升的共同病理基础，全球基于AS的死亡人数占全部死亡人数的50％，远远超过第二位死亡原因——肿瘤，严重影响着人们的健康，引起了全世界的广泛关注，因此，如何有效降低动脉粥样硬化的发病率和死亡率，成为我国临床和科研工作者所面临的重要问题。炎症伴随着AS从斑块形成到最终破裂的所有阶段，逐渐缩小冠状动脉，导致一系列严重的临床并发症。在这种炎症中最典型模型的功能失调的内皮细胞，内皮素-1(ET-1)和一氧化氮血管张力失衡导致血管壁黏附分子和促炎因子表达增加。这些因素反过来驱动胆固醇积聚和单核细胞动脉内膜向外渗，最后促进泡沫细胞的形成和驱动AS。这种炎症诱导的内皮功能障碍和相关的程序性细胞死亡是AS和其相关疾病病理学的关键驱动因素。因此，抑制内皮细胞凋亡和减少炎症反应是抑制As发生和发展的关键靶点。目前他汀类药物(HMG-CoA还原酶抑制剂)是用于治疗动脉粥样硬化的主要治疗药物，他汀类药物可降低冠心病的发病率和死亡率，减慢动脉粥样硬化斑块的发展，甚至使斑块消退，但其临床应用存在许多不良反应，如肝损伤，肌肉毒性和胃肠道刺激，导致其临床应用越来越受限制。因此临床上迫切需要研制能够抑制或者逆转动脉粥样硬化的新型药物，在这种情况下，天然来源的化合物就显得尤为宝贵。中草药是中华民族几千年累积下来的文化瑰宝，与西药相比，其具有药源丰富、价格便宜、副作用小、多环节整体性治疗等优势。安息香是一种安息香科植物白花树(Styraxtonkinensis)树皮的树脂，在东南亚许多地区分布广泛，近年来研究表明安息香具有抗炎，解热和抗肿瘤作用，作为传统中药在临床上被广泛用于增强心血管功能和减轻动脉粥样硬化的症状，但是关于其具体有效成分的研究极少，故急需以传统中医理论和现代药理药效学为指导，研究开发天然来源的预防和治疗动脉粥样硬化的药物。
技术实现思路
本专利技术旨在提供安息香中能够预防和治疗动脉粥样硬化的有效成分，即化合物StybenpropolA。本专利技术发现在肿瘤坏死因子(TNF-α)诱导损伤的人脐静脉内皮细胞(HUVECs)中，StybenpropolA能通过抑制TNF-α诱导的NF-κB活化和核转位以及增强抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，从而抑制内皮细胞炎症损伤，增加一氧化氮水平，降低血管粘附和促炎因子水平，抑制内皮细胞凋亡，从而保护血管内皮细胞免受损伤和死亡，为开发动脉粥样硬化药物提供了新的选择和途径，具有很好的应用前景。因此，本专利技术的目的在于提供一种安息香化合物StybenpropolA。本专利技术的另一目的在于提供安息香在制备StybenpropolA中的应用。本专利技术的另一目的在于提供StybenpropolA在制备预防和治疗动脉粥样硬化药物中的应用。本专利技术的另一目的在于提供StybenpropolA在制备促进内皮细胞分泌一氧化氮药物中的应用。本专利技术的另一目的在于提供StybenpropolA在制备预防内皮细胞炎症药物中的应用。本专利技术的另一目的在于提供StybenpropolA在制备抑制内皮细胞凋亡药物中的应用。本专利技术的另一目的在于提供StybenpropolA在制备降低ICAM-1、VCAM-1、IL-8、IL-Iβ、Bax和caspase-9中任一或任几种蛋白表达药物中的应用。本专利技术的另一目的在于提供StybenpropolA在制备促进Bcl-2、IKK-β、IκB-α中任一或任几种蛋白表达药物中的应用。本专利技术的再一目的在于提供一种预防和治疗动脉粥样硬化的药物。为了实现上述目的，本专利技术是通过以下技术方案实现的：本专利技术从安息香中提取得到一种对TNF-α诱导损伤的HUVECs具有抗炎和抗凋亡作用，从而预防和治疗动脉粥样硬化的新化合物StybenpropolA，其结构式如下所示：TNF-α作为一个有效的促炎症细胞因子，可以调解各种炎症反应和参与细胞凋亡，自噬和相关流程，慢性炎症过程中促炎细胞因子和黏附分子诱导刺激单核细胞黏附并浸润内皮细胞，导致动脉粥样硬化的发生。因此，粘附分子和促炎细胞因子是动脉粥样硬化病变发展和进一步发生心血管事件的重要预测因子。作为血管炎症的重要介质，当存在内皮细胞功能障碍时，这些分子被上调。因此本专利技术建立了TNF-α介导的HUVECs损伤模型，通过实验证明StybenpropolA能显著降低HUVECs损伤模型中VCAM-1，ICAM-1，IL-1β和IL-8的表达，抑制炎性因子和粘附分子的释放，从而减轻TNF-α诱导HUVECs的炎性损伤和细胞凋亡，通过调节NF-κB和caspase-9信号通路而对TNF-α诱导损伤的HUVECs细胞起保护作用。在AS中，内皮对血管的保护作用主要由一氧化氮介导，由于内皮一氧化氮合酶(eNOS)产生的内皮一氧化氮发挥多种抗动脉粥样硬化作用，血管内皮损伤和功能障碍的特征在于内皮细胞中一氧化氮水平降低。本专利技术发现StybenpropolA增加TNF-α介导的HUVECs损伤模型的一氧化氮合成，从而增加血管舒张和保护血管内皮。本专利技术进一步探索了StybenpropolA在AS中的相关信号通路。NF-κB是AS的关键介质，调节炎症过程和相关的细胞因子表达。非活性NF-κB与IκB结合保留在的细胞质中，在TNF-α刺激后，IκB和IKK-β被磷酸化，然后迅速降解，释放出NF-κB，然后NF-κB经历核转位和随后的基因调控。因此，降低的IκB和IKK-β水平对应于NF-κB活性的增加。给予StybenpropolA后，TNF-α处理的HUVECs中ICAM-1和VCAM-1蛋白表达显著降低，而IκB-α和IKK-β水平显著增加。这表明，StybenpropolA可通过抑制NF-κB途径保护HUVECs免受损伤和抑制相关单核细胞迁移和粘附。此外，由于炎症被认为是AS发展的关键因素，在本研究中，StybenpropolA可通过抑制细胞凋亡来保护TNF-α诱导损伤的HUVECs，因此本专利技术探讨了其在AS中的凋亡机制。Caspase-9是细胞凋亡过程中的关键蛋白酶，参与内源性和外源性途径的细胞凋亡，所以抑制其活化可以阻断细胞凋亡级联和细胞凋亡。本专利技术研究发现，TNF-α诱导的HUVECs中Caspase-9显著增加，用StybenpropolA预处理后Caspase-9水平显著降低。表明StybenpropolA可通过改善激活的HUVECs炎症反应调节Caspase-9来抑制HUVECs的凋亡。此外，Bax，Bcl-2是Bcl-2蛋白家族成员，在调节内皮细胞凋亡中发挥关键作用。Bcl-2通过阻断Caspase蛋白酶和Bax的活化来抑制细胞凋亡，Bax是线粒体膜离子的重要组成部分。通过促进细胞色素本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种安息香化合物Stybenpropol A，其特征在于，其结构式如下所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种安息香化合物StybenpropolA，其特征在于，其结构式如下所示：





2.安息香在制备权利要求1所述化合物StybenpropolA中的应用。


3.权利要求1所述StybenpropolA在制备预防和治疗动脉粥样硬化药物中的应用。


4.权利要求1所述StybenpropolA在制备促进内皮细胞分泌一氧化氮药物中的应用。


5.权利要求1所述StybenpropolA在制备预防内皮细胞炎症药物中的应用。


6.权利要求1所述StybenpropolA在制备抑制内皮...

【专利技术属性】
技术研发人员：王峰，张丽，张卿，鄢琼芳，王淑美，
申请(专利权)人：广东药科大学，
类型：发明
国别省市：广东;44