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一种奥氮平中间体的电还原制备方法技术

技术编号:23042864 阅读:62 留言:0更新日期:2020-01-07 13:37
本发明专利技术公开了一种奥氮平中间体的电还原制备方法,包括在隔膜电解槽中,以2‑(2‑硝基苯氨基)‑5‑甲基噻吩‑3‑腈有机溶液和无机铵盐水溶液的混合液作为阴极电解液;酸性水溶液为阳极电解液;相对于参比电极,阴极工作电极电压为1.20V~2.50V;电解的电流密度在25.0mA/cm

Preparation of olanzapine intermediate by electroreduction

【技术实现步骤摘要】
一种奥氮平中间体的电还原制备方法
本专利技术涉及一种电还原反应,具体是电还原反应制备2-(2-氨基苯氨基)-5-甲基噻吩-3-腈的方法。
技术介绍
奥氮平(Olanzapine)是第一个获准用于治疗急性双相躁狂症的非典型性抗精神病药物,1996年率先在美国获批上市,原研厂家为礼来公司,于1998年,中国批准进口。奥氮平属于噻吩苯并二氮类衍生物,是一种5-羟色胺(5-HT)和多巴胺(DA)受体双重拮抗剂。奥氮平与传统抗精神病药物如氯氮平等相比,具有起效迅速、疗效更好及具有良好的安全性和耐受性等优点,并且对精神分裂症的阴性症状有很好的治疗效果。例如,王玉明、刘炳文,“奥氮平用于非精神分裂症治疗及不良反应国内研究进展”,[中国实用医药,2016,11(20):279-281];刘召鹏,“奥氮平原料药的制备及质量控制”,[大连理工大学,2012,硕士论文];崔道平,“奥氮平制备工艺及质量控制研究”[大连理工大学,2011,硕士论文]等文章中均有公开报道。制备奥氮平的关键中间体是选择2-(2-硝基苯氨基)-5-甲基噻吩-3-腈为原料,经还原得到2-(2-氨基苯氨基)-5-甲基噻吩-3-腈(I),再环合得到4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]-苯并二氮杂盐酸盐(II):还原的方法有选择化学还原剂,如铁粉[CN101311179A,2008.11.26]和氯化亚锡[EP0454436,1995;US5229382,1993;US5627178;崔道平.奥氮平制备工艺及质量控制研究.大连理工大学,2011]等文章或专利中均有公开;碱式氧化铁/炭-NH2NH2.H2O[CN104327095A,2015.2.4]专利中均有公开;乙酰丙酮铁-NH2NH2.H2O[ObermayerD,ZnidarD,GlotzG,etal.DesignandPerformanceValidationofaConductivelyHeatedSealed-VesselReactorforOrganicSynthesis.JOrgChem,2016,81(23):11788-11801];FeCl3-NH2NH2.H2O[CN102225941A,2011.10.26]等论文中均有公开;雷尼镍催化氢化[2008MU01867]和钯/炭催化氢化[CN104854110A,2015;WO2006006180A1]等专利说明书中均有公开。上述奥氮平的中间体I和II中的化学合成制备方法中存在如下问题:采用氯化亚锡还原剂的方法:氯化亚锡价格较贵,残留微量的氯化亚锡易与中间体II形成难以分离的络合物,影响了中间体II的纯度。采用铁粉还原方法:由于采用大量铁粉作还原剂,产生大量铁泥对环境污染严重:铁泥吸附苯胺类化合物I对环境破坏性强。采用水合肼还原方法:水合肼的毒性强(有致癌毒性);残留的水合肼对环境破坏性强,也难以分离,水合肼有基因毒性;微量的水合肼严重影响中间体I和奥氮平产品的质量。采用催化氢化方法:催化剂镍和钯与中间体I或II形成难以分离的络合物,影响了中间体的纯度和奥氮平产品中重金属超标。
技术实现思路
为克服上述现有技术中的缺点,本专利技术提供了一种采用电还原制备奥氮平中间体的制备方法,绿色环保、操作条件温和,工艺可控,中间体的收率和纯度均得到了提高。本专利技术提供了一种如结构式I和II所示奥氮平中间体的电还原制备方法,制备反应如下:为了实现上述目的,本专利技术的奥氮平中间体电还原制备方法为:在隔膜电解槽中,以2-(2-硝基苯氨基)-5-甲基噻吩-3-腈、无机铵盐、有机溶剂和水的混合溶液为阴极电解液;酸性水溶液为阳极电解液;经电还原反应得到含有2-(2-氨基苯氨基)-5-甲基噻吩-3-腈的阴极电解产物。相对于参比电极,阴极工作电极电压为1.20V~2.50V;所述的阴极工作电极电流密度在25.0mA/cm2~250.0mA/cm2之间;电解温度在25℃~80℃之间。2-(2-硝基苯氨基)-5-甲基噻吩-3-腈的电还原反应原理,阴极在酸性条件下的反应式为:分步反应式为:分步反应式中,结构式(1)为原料,结构式(2)~(5)为副产物;结构式I为主产物奥氮平中间体——2-(2-氨基苯氨基)-5-甲基噻吩-3-腈。阳极在酸性条件下的反应式为:6H2O→12H++3O2+12e-总反应式为:电解完全后,得到含有奥氮平的中间体I,2-(2-氨基苯氨基)-5-甲基噻吩-3-腈的阴极电解产物。在阴极电解产物中,加入浓盐酸,回流3.0h~5.0h;加入碱,调pH至中性,干燥得奥氮平中间体II,4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂盐酸盐。优选的,所述隔膜电解槽的参比电极为饱和氯化钾甘汞电极。所述隔膜电解槽的阴极为:黄铜电极、紫铜电极、钛网电极、镍、铅、铂或石墨电极。所述隔膜电解槽的阳极为DSA电极或钛基铂电极;其中DSA电极,金属氧化物阳极,主要为钛、锰、钴、贵金属钌、铱等的氧化物,基体为钛。所述隔膜电解槽的隔膜为HF-101强酸型阳离子交换膜。所述阴极电解液中的有机溶剂为乙酸乙酯、C2~C5直链醇、C2~C5支链醇、乙腈中的任意一种或几种;所述的无机铵盐为:氯化铵、硫酸铵、硝酸铵、碳酸铵、溴化铵或碘化铵。优选的,所述阴极电解液中2-(2-硝基苯氨基)-5-甲基噻吩-3-腈的浓度在4.0g/L~16.0g/L之间,无机铵盐浓度在0.05mol/L~1.0mol/L之间,阴极电解液pH为2.0~6.0。无机铵盐作为电还原反应的电解质,在此浓度范围内阴极电解液具有合适的导电性。进一步优选,所述阴极电解液的配制方法为:2-(2-硝基苯氨基)-5-甲基噻吩-3-腈溶解于有机溶剂中得到有机溶液,无机铵盐溶于水中得到水溶液,所述的有机溶液与所述的水溶液按体积比1:0.5~2混合,得到混合溶液。优选的,所述的阳极电解液为磷酸溶液、硫酸溶液或者盐酸溶液,酸性溶液利于质子移动。优选的,所述阴极电解液和所述阳极电解液的液面处于同一水平。所述的电还原反应终点采用薄层层析法(TLC)判断;经薄层层析后,当原料点基本消失时,停止电解;展开剂为V石油醚:V乙酸乙酯=4:1,紫外灯显色。通过本专利技术的2-(2-硝基苯氨基)-5-甲基噻吩-3-腈电还原制得的奥氮平中间体I可以不经过分离,直接环合制备奥氮平中间体II,即4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]-苯并二氮杂盐酸盐。本专利技术的有益效果,具体在于:(1)电还原反应中无需有毒或危险的还原剂,“电子”就是清洁的反应试剂,是发展“绿色制药工业”的重要组成部分。(2)在电还原过程中,通过改变电极电位,可以控制转化率和选择性;从而获得高纯度和高收率中间体;电还原中间体I不需分离,直接用于后续环合反应,两步总收本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一种奥氮平中间体电还原制备方法,其特征在于,在隔膜电解槽中,以2-(2-硝基苯氨基)-5-甲基噻吩-3-腈、无机铵盐、有机溶剂和水的混合溶液为阴极电解液;酸性水溶液为阳极电解液;经电还原反应得到含有2-(2-氨基苯氨基)-5-甲基噻吩-3-腈的阴极电解产物。/n

【技术特征摘要】
1.一种奥氮平中间体电还原制备方法,其特征在于,在隔膜电解槽中,以2-(2-硝基苯氨基)-5-甲基噻吩-3-腈、无机铵盐、有机溶剂和水的混合溶液为阴极电解液;酸性水溶液为阳极电解液;经电还原反应得到含有2-(2-氨基苯氨基)-5-甲基噻吩-3-腈的阴极电解产物。


2.如权利要求1所述的奥氮平中间体电还原制备方法,其特征在于,所述隔膜电解槽的参比电极为饱和氯化钾甘汞电极;阴极为黄铜电极、紫铜电极、钛网电极、镍、铅、铂或石墨电极;阳极为DSA电极或钛基铂电极;隔膜为强酸型阳离子交换膜。


3.如权利要求1或2所述的奥氮平中间体电还原制备方法,其特征在于,所述隔膜电解槽阴极的工作电压相对于参比电极为1.20V~2.50V;阴极的电极电流密度在25.0mA/cm2~250.0mA/cm2之间;所述隔膜电解槽的工作温度在25℃~80℃之间。


4.如权利要求1所述的奥氮平中间体电还原制备方法,其特征在于,所述阴极电解液中的有机溶剂为乙酸乙酯、C2~C5直链醇、C2~C5支链醇、乙腈中的一种或几种。


5.如权利要求1所述的奥氮平中间体电还原制备方法,其特征在于,所述阴极电解液中的无机铵盐为:氯化铵、硫酸铵、硝酸铵、碳酸铵、溴化铵...

【专利技术属性】
技术研发人员:胡斯登梁梓鹏陈伟何湘宁
申请(专利权)人:浙江大学
类型:发明
国别省市:浙江;33

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