一种奥氮平中间体的电还原制备方法技术

本发明专利技术公开了一种奥氮平中间体的电还原制备方法，包括在隔膜电解槽中，以2‑(2‑硝基苯氨基)‑5‑甲基噻吩‑3‑腈有机溶液和无机铵盐水溶液的混合液作为阴极电解液；酸性水溶液为阳极电解液；相对于参比电极，阴极工作电极电压为1.20V～2.50V；电解的电流密度在25.0mA/cm

Preparation of olanzapine intermediate by electroreduction

【技术实现步骤摘要】
一种奥氮平中间体的电还原制备方法
本专利技术涉及一种电还原反应，具体是电还原反应制备2-(2-氨基苯氨基)-5-甲基噻吩-3-腈的方法。
技术介绍
奥氮平(Olanzapine)是第一个获准用于治疗急性双相躁狂症的非典型性抗精神病药物，1996年率先在美国获批上市，原研厂家为礼来公司，于1998年，中国批准进口。奥氮平属于噻吩苯并二氮类衍生物，是一种5-羟色胺(5-HT)和多巴胺(DA)受体双重拮抗剂。奥氮平与传统抗精神病药物如氯氮平等相比，具有起效迅速、疗效更好及具有良好的安全性和耐受性等优点，并且对精神分裂症的阴性症状有很好的治疗效果。例如，王玉明、刘炳文，“奥氮平用于非精神分裂症治疗及不良反应国内研究进展”，[中国实用医药,2016,11(20):279-281]；刘召鹏，“奥氮平原料药的制备及质量控制”，[大连理工大学，2012，硕士论文]；崔道平，“奥氮平制备工艺及质量控制研究”[大连理工大学，2011,硕士论文]等文章中均有公开报道。制备奥氮平的关键中间体是选择2-(2-硝基苯氨基)-5-甲基噻吩-3-腈为原料，经还原得到2-(2-氨基苯氨基)-5-甲基噻吩-3-腈(I)，再环合得到4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]-苯并二氮杂盐酸盐(II)：还原的方法有选择化学还原剂，如铁粉[CN101311179A，2008.11.26]和氯化亚锡[EP0454436，1995；US5229382，1993；US5627178；崔道平.奥氮平制备工艺及质量控制研究.大连理工大学，2011]等文章或专利中均有公开；碱式氧化铁/炭-NH2NH2.H2O[CN104327095A，2015.2.4]专利中均有公开；乙酰丙酮铁-NH2NH2.H2O[ObermayerD,ZnidarD,GlotzG,etal.DesignandPerformanceValidationofaConductivelyHeatedSealed-VesselReactorforOrganicSynthesis.JOrgChem,2016,81(23)：11788-11801]；FeCl3-NH2NH2.H2O[CN102225941A，2011.10.26]等论文中均有公开；雷尼镍催化氢化[2008MU01867]和钯/炭催化氢化[CN104854110A，2015；WO2006006180A1]等专利说明书中均有公开。上述奥氮平的中间体I和II中的化学合成制备方法中存在如下问题：采用氯化亚锡还原剂的方法：氯化亚锡价格较贵，残留微量的氯化亚锡易与中间体II形成难以分离的络合物，影响了中间体II的纯度。采用铁粉还原方法：由于采用大量铁粉作还原剂，产生大量铁泥对环境污染严重：铁泥吸附苯胺类化合物I对环境破坏性强。采用水合肼还原方法：水合肼的毒性强(有致癌毒性)；残留的水合肼对环境破坏性强，也难以分离，水合肼有基因毒性；微量的水合肼严重影响中间体I和奥氮平产品的质量。采用催化氢化方法：催化剂镍和钯与中间体I或II形成难以分离的络合物，影响了中间体的纯度和奥氮平产品中重金属超标。
技术实现思路
为克服上述现有技术中的缺点，本专利技术提供了一种采用电还原制备奥氮平中间体的制备方法，绿色环保、操作条件温和，工艺可控，中间体的收率和纯度均得到了提高。本专利技术提供了一种如结构式I和II所示奥氮平中间体的电还原制备方法，制备反应如下：为了实现上述目的，本专利技术的奥氮平中间体电还原制备方法为：在隔膜电解槽中，以2-(2-硝基苯氨基)-5-甲基噻吩-3-腈、无机铵盐、有机溶剂和水的混合溶液为阴极电解液；酸性水溶液为阳极电解液；经电还原反应得到含有2-(2-氨基苯氨基)-5-甲基噻吩-3-腈的阴极电解产物。相对于参比电极，阴极工作电极电压为1.20V～2.50V；所述的阴极工作电极电流密度在25.0mA/cm2～250.0mA/cm2之间；电解温度在25℃～80℃之间。2-(2-硝基苯氨基)-5-甲基噻吩-3-腈的电还原反应原理，阴极在酸性条件下的反应式为：分步反应式为：分步反应式中，结构式(1)为原料，结构式(2)～(5)为副产物；结构式I为主产物奥氮平中间体——2-(2-氨基苯氨基)-5-甲基噻吩-3-腈。阳极在酸性条件下的反应式为：6H2O→12H++3O2+12e-总反应式为：电解完全后，得到含有奥氮平的中间体I，2-(2-氨基苯氨基)-5-甲基噻吩-3-腈的阴极电解产物。在阴极电解产物中，加入浓盐酸，回流3.0h～5.0h；加入碱，调pH至中性，干燥得奥氮平中间体II，4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂盐酸盐。优选的，所述隔膜电解槽的参比电极为饱和氯化钾甘汞电极。所述隔膜电解槽的阴极为：黄铜电极、紫铜电极、钛网电极、镍、铅、铂或石墨电极。所述隔膜电解槽的阳极为DSA电极或钛基铂电极；其中DSA电极，金属氧化物阳极，主要为钛、锰、钴、贵金属钌、铱等的氧化物，基体为钛。所述隔膜电解槽的隔膜为HF-101强酸型阳离子交换膜。所述阴极电解液中的有机溶剂为乙酸乙酯、C2～C5直链醇、C2～C5支链醇、乙腈中的任意一种或几种；所述的无机铵盐为：氯化铵、硫酸铵、硝酸铵、碳酸铵、溴化铵或碘化铵。优选的，所述阴极电解液中2-(2-硝基苯氨基)-5-甲基噻吩-3-腈的浓度在4.0g/L～16.0g/L之间，无机铵盐浓度在0.05mol/L～1.0mol/L之间，阴极电解液pH为2.0～6.0。无机铵盐作为电还原反应的电解质，在此浓度范围内阴极电解液具有合适的导电性。进一步优选，所述阴极电解液的配制方法为：2-(2-硝基苯氨基)-5-甲基噻吩-3-腈溶解于有机溶剂中得到有机溶液，无机铵盐溶于水中得到水溶液，所述的有机溶液与所述的水溶液按体积比1：0.5～2混合，得到混合溶液。优选的，所述的阳极电解液为磷酸溶液、硫酸溶液或者盐酸溶液，酸性溶液利于质子移动。优选的，所述阴极电解液和所述阳极电解液的液面处于同一水平。所述的电还原反应终点采用薄层层析法(TLC)判断；经薄层层析后，当原料点基本消失时，停止电解；展开剂为V石油醚：V乙酸乙酯＝4:1，紫外灯显色。通过本专利技术的2-(2-硝基苯氨基)-5-甲基噻吩-3-腈电还原制得的奥氮平中间体I可以不经过分离，直接环合制备奥氮平中间体II，即4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]-苯并二氮杂盐酸盐。本专利技术的有益效果，具体在于：(1)电还原反应中无需有毒或危险的还原剂，“电子”就是清洁的反应试剂，是发展“绿色制药工业”的重要组成部分。(2)在电还原过程中，通过改变电极电位，可以控制转化率和选择性；从而获得高纯度和高收率中间体；电还原中间体I不需分离，直接用于后续环合反应，两步总收本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种奥氮平中间体电还原制备方法，其特征在于，在隔膜电解槽中，以2-(2-硝基苯氨基)-5-甲基噻吩-3-腈、无机铵盐、有机溶剂和水的混合溶液为阴极电解液；酸性水溶液为阳极电解液；经电还原反应得到含有2-(2-氨基苯氨基)-5-甲基噻吩-3-腈的阴极电解产物。/n

【技术特征摘要】
1.一种奥氮平中间体电还原制备方法，其特征在于，在隔膜电解槽中，以2-(2-硝基苯氨基)-5-甲基噻吩-3-腈、无机铵盐、有机溶剂和水的混合溶液为阴极电解液；酸性水溶液为阳极电解液；经电还原反应得到含有2-(2-氨基苯氨基)-5-甲基噻吩-3-腈的阴极电解产物。


2.如权利要求1所述的奥氮平中间体电还原制备方法，其特征在于，所述隔膜电解槽的参比电极为饱和氯化钾甘汞电极；阴极为黄铜电极、紫铜电极、钛网电极、镍、铅、铂或石墨电极；阳极为DSA电极或钛基铂电极；隔膜为强酸型阳离子交换膜。


3.如权利要求1或2所述的奥氮平中间体电还原制备方法，其特征在于，所述隔膜电解槽阴极的工作电压相对于参比电极为1.20V～2.50V；阴极的电极电流密度在25.0mA/cm2～250.0mA/cm2之间；所述隔膜电解槽的工作温度在25℃～80℃之间。


4.如权利要求1所述的奥氮平中间体电还原制备方法，其特征在于，所述阴极电解液中的有机溶剂为乙酸乙酯、C2～C5直链醇、C2～C5支链醇、乙腈中的一种或几种。


5.如权利要求1所述的奥氮平中间体电还原制备方法，其特征在于，所述阴极电解液中的无机铵盐为：氯化铵、硫酸铵、硝酸铵、碳酸铵、溴化铵...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡斯登，梁梓鹏，陈伟，何湘宁，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江;33