一种利用微反应器制备甲维盐中间体的方法技术

本发明专利技术涉及一种利用微反应器制备甲维盐中间体的方法，具体公开了将阿维菌素与四甲基乙二胺溶于二氯甲烷形成均相溶液，与氯甲酸烯丙酯分别泵入微通道模块化反应装置中生成化合物Ⅰ；化合物Ⅰ的反应液混合二甲基亚砜后，与二氯磷酸苯酯分别泵入下一模块的微反应器中得化合物Ⅱ；将反应液用碱水调节pH至6～8，静置分出有机相，将有机相蒸馏，除去二氯甲烷，即得甲维盐中间体4″‑表‑4″‑羰基‑5‑甲酸烯丙酯基‑阿维菌素B

A method of preparing the intermediates of tretinoin by microreactor

【技术实现步骤摘要】
一种利用微反应器制备甲维盐中间体的方法
本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种利用微反应器制备甲维盐中间体的方法。
技术介绍
甲维盐即甲氨基阿维菌素苯甲酸盐，是一种低毒、高效、绿色、生物源的杀虫剂，它解决了传统农药存在高毒、抗性和对环境产生影响的问题。甲维盐对很多害虫具有其它农药无法比拟的活性，尤其对蔬菜、棉花、水稻、马铃薯、烟草等作物上的鳞翅目、双翅目、蓟马类超高效。对作物安全无内吸性能，但能有效渗入施用作物表皮组织，因而具有较长残效期，很少受环境因素如风、雨等影响；该药在土壤中易降解，无污染、无残留，在防治害虫的常规剂量范围内对有益昆虫及害虫天敌、人、畜安全。现在国内生产甲维盐技术主要是以阿维菌素为原料，将阿维菌素4"-位上的羟基改造成甲胺基制得。合成甲胺基阿维菌素，首先以二氯甲烷为溶剂，氯甲酸烯丙酯保护5-位羟基，生产化合物Ⅰ，采用二甲基亚砜为氧化剂、二氯磷酸苯酯为催化剂，将C5-位羟基已保护好的阿维菌素的C4"-位羟基氧化成羰基，生成化合物Ⅱ。其合成路线如下：CN102532224A提供了一种甲氨基阿维菌素生产过程中C4”-氧化反应方法，用二(三氯甲基)碳酸酯为催化剂，替代二氯磷酸苯酯进行氧化反应。该方法使用的二(三氯甲基)碳酸酯(即三光气)为固体，需要提前溶解在二氯甲烷中，固体投料刺激气味大，溶解过程需加热，加热易分解成剧毒光气，危险系数较大。滴加过程易析出堵塞管道，操作复杂。CN105017358A提供了一种C4”-位羟基以磺酰化反应替代二甲基亚砜的氧化反应，但反应时间5-15h仍然很长，磺酰化试剂腐蚀性较强对反应设备及操控环境要求严格。CN103408622B提供了一种阿维菌素与氯甲酸烯丙酯、四甲基乙二胺反应进行5位羟基保护，再在二甲亚砜、三乙胺存在下与二氯化磷酸苯酯反应制得5-O-甲酸烯丙酯基-4”-羰基-阿维菌素B1的方法，但其反应时间较长(需要3.5小时)且完成5位羟基保护后需要用磷酸调节pH后用溶剂萃取、再经减压除去有机溶剂，4"位羟基氧化工序中还需额外加入三乙胺并需要加入稀酸来终止反应，操作步骤较多。CN103601776A提供了一种甲维盐中间体的制备方法，具体为将阿维菌素B1和二氯乙烷在-15℃与氯甲酸烯丙酯和四甲基乙二胺反应，再升温加入二甲亚砜、四甲基乙二胺，再滴加溶有固体光气的二氯甲烷溶液保温反应后调节pH，分层取油相、脱溶干燥，得到产品4"-表-4"-羰基-5-甲酸烯丙酯基-阿维菌素B1，但反应时间至少需要3小时且需要使用有毒的固体光气以及固体投料需要提前溶解、易堵塞管道，且需要使用较多的碱性试剂。CN105968154A提供了一种乙酰氨基阿维菌素的合成方法，其中包括阿维菌素B1的5位羟基包括及4"位羟基氧化的步骤，具体是将阿维菌素溶解于二氯甲烷中再按照阿维菌素B1：氯甲酸异丙酯：四甲基乙二胺的摩尔比为1:1:1的比例在-20--15℃滴加氯甲酸异丙酯和四甲基乙二胺，反应结束后滴加二甲亚砜、四甲基二乙胺，降温至-20℃滴加二氯化磷酸苯酯反应结束后溶剂萃取、调节PH、干燥并真空脱溶得到4"-氧-5-O-烯丙氧甲酰基阿维菌素B1，但其也需要在羟基氧化的步骤中再次加入四甲基乙二胺，不利于连续反应的进行，不适合工业化大规模生产。CN105906677B提供了一种制备甲维盐的方法，具体为甲苯溶解阿维菌素B1，加入分子筛并检测水分含量、然后固液分离，降温并滴加氯甲酸烯丙酯搅拌反应1h后再耗时半小时缓慢滴加氯甲酸烯丙酯和四甲基二乙胺，反应完毕后再继续补加氯甲酸烯丙酯，再滴加二甲亚砜和四甲基乙二胺的混合液，搅拌后缓慢加入固体光气、耗时1h滴加完毕后再保温反应2小时，上述方法同样存在着反应时间长、多次投料且固体光气易产生剧毒的光气，不利于工业化大规模生产。传统的工艺及生产设备收率较低，因放热量大，控制滴加时间，造成反应时间长。在C5-位羟基保护反映过程中，传质较差，造成局部氯甲酸烯丙酯含量过高，温度过高，易形成C4”-羟基同时保护，造成原料浪费，收率较低。生产成本较高，操作比较复杂。因此，迫切希望有一种新的反应方法，能解决传质和传热问题、同时提高产品收率、加快反应速度、降低生产成本、简化操作。
技术实现思路
本专利技术本专利技术针对甲维盐中间体生产过程中由于传统设备传质传热差而C4"-位氧化物合成过程中放热极其迅速，造成的选择性低、反应时间长、不能连续生产等问题，提出了一种采用微通道模块化反应装置制备该中间体的方法。本专利技术为了实现上述技术目的，提供如下技术方案：一种利用微反应器制备甲维盐中间体的方法，包括如下步骤：1)将阿维菌素与四甲基乙二胺溶于二氯甲烷，与氯甲酸烯丙酯分别泵入模块化的微通道反应装置中，控制反应温度为-25～20℃、反应停留时间为10～20s，得到化合物Ⅰ；2)将步骤1)得到的化合物Ⅰ混合二甲基亚砜后，与二氯磷酸苯酯分别泵入下一模块的微通道反应装置中，控制反应温度为-20～20℃、反应停留时间为20～40s，得到化合物Ⅱ；3)将步骤(2)得到的化合物Ⅱ用碱调节pH至7～8，静置分出有机相；4)将步骤(3)有机相蒸馏除去二氯甲烷，即得甲维盐中间体4"-表-4″-羰基-5-甲酸烯丙酯基-阿维菌素B1；进一步地，步骤1)中，阿维菌素与二氯甲烷的摩尔比为1:20～50；再进一步地，阿维菌素与四甲基乙二胺的摩尔比为1:1～6；进一步地，步骤1)中，阿维菌素与氯甲酸烯丙酯的摩尔比为1:1～1.5；进一步地，步骤1)中，所述反应温度为-15～15℃，所述反应停留时间为10～15s；进一步地，步骤1)中所述模块化的微通道反应装置为微通道反应模块A，包括阿维菌素与四甲基乙二胺溶液预冷换热器、氯甲酸烯丙酯预冷换热器和微通道反应器I，其中，反应物料采用计量泵输送，各反应物溶液储罐分别通过管道与阿维菌素与四甲基乙二胺溶液预冷换热器、氯甲酸烯丙酯预冷换热器连接、再连接微通道反应器I；具体地，设置有阿维菌素和四甲基乙二胺溶液储罐、氯甲酸烯丙酯储罐、阿维菌素与四甲基乙二胺溶液预冷换热器、氯甲酸烯丙酯预冷换热器和微通道反应器I；进一步地，步骤2)中，所述下一模块的微通道反应装置为微通道反应模块B，包括二氯磷酸苯酯预冷换热器、化合物I预冷换热器、微通道反应器Ⅱ和延时管，其中，化合物Ⅰ物料、二甲基亚砜与二氯磷酸苯酯分别通过管道与微通道反应器II连接，微通道反应器II与延时管连接；具体地，设置有二甲基亚砜储罐、二氯磷酸苯酯储罐、微结构混合器、二氯磷酸苯酯预冷换热器、化合物I预冷换热器、微通道反应器II、延时管和化合物Ⅱ接收罐，其中，化合物Ⅰ物料与二甲基亚砜分别通过管道与微结构混合器进行混合，再与二氯磷酸苯酯分别通过管道与微通道反应器II串联，最后物料进入化合物Ⅱ接收罐；进一步地，上述反应原料和产物通过精确计量泵(如柱塞泵或隔膜泵)输送，所述微结构混合器为通道尺寸在10-1000um的微混合单元，包括但不限于星型混合器、分离重组微混合器、撞击流微混合器、间壁交叉微本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种利用微反应器制备甲维盐中间体的方法，其特征在于，包括如下步骤：/n1)将阿维菌素与四甲基乙二胺溶于二氯甲烷，与氯甲酸烯丙酯分别泵入模块化的微通道反应装置中，控制反应温度为-25～20℃、反应停留时间为10～20s，得到化合物Ⅰ；/n2)将步骤1)得到的化合物Ⅰ混合二甲基亚砜后，与二氯磷酸苯酯分别泵入下一模块的微通道反应装置中，控制反应温度为-20～20℃、反应停留时间为20～40s，得到化合物Ⅱ；/n3)将步骤(2)得到的化合物Ⅱ用碱调节pH至7～8，静置分出有机相；/n4)将步骤(3)有机相蒸馏除去二氯甲烷，即得甲维盐中间体4"-表-4″-羰基-5-甲酸烯丙酯基-阿维菌素B

【技术特征摘要】
1.一种利用微反应器制备甲维盐中间体的方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)将阿维菌素与四甲基乙二胺溶于二氯甲烷，与氯甲酸烯丙酯分别泵入模块化的微通道反应装置中，控制反应温度为-25～20℃、反应停留时间为10～20s，得到化合物Ⅰ；
2)将步骤1)得到的化合物Ⅰ混合二甲基亚砜后，与二氯磷酸苯酯分别泵入下一模块的微通道反应装置中，控制反应温度为-20～20℃、反应停留时间为20～40s，得到化合物Ⅱ；
3)将步骤(2)得到的化合物Ⅱ用碱调节pH至7～8，静置分出有机相；
4)将步骤(3)有机相蒸馏除去二氯甲烷，即得甲维盐中间体4"-表-4″-羰基-5-甲酸烯丙酯基-阿维菌素B1。


2.根据权利要求1所述的利用微反应器制备甲维盐中间体的方法，其特征在于，步骤1)中，阿维菌素与二氯甲烷的摩尔比为1:20～50；优选的，阿维菌素与四甲基乙二胺的摩尔比为1:1～6。


3.根据权利要求1所述的利用微反应器制备甲维盐中间体的方法，其特征在于，步骤1)中，阿维菌素与氯甲酸烯丙酯的摩尔比为1:1～1.5。


4.根据权利要求1所述的利用微反应器制备甲维盐中间体的方法，其特征在于，步骤1)中，所述反应温度为-15～15℃，所述反应停留时间为10～15s。


5.根据权利要求1所述的利用微反应器制备甲维盐中间体的方法，其特征在于，步骤1)中所述模块化的微通道反应装置为微通道反应模块A，包括阿维菌素与四...

【专利技术属性】
技术研发人员：葛家成，姚明磊，单长岭，王旭，李建国，
申请(专利权)人：山东海利尔化工有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37