自体骨移植物替代物制造技术

本发明专利技术涉及用于诱导新骨形成，促进骨生长和治疗骨缺损的自体骨移植物替代物组合物(ABGS)，制备该自体骨移植物替代物组合物的方法以及制备植入物的自体骨移植物替代物组合物的套件。在具体的方面，本发明专利技术涉及用于治疗骨缺损，诱导新骨形成和促进骨折愈合，脊柱融合的骨生长的可注射的/可挤压的/可植入的自体骨移植物替代物组合物，以修复整形外科和口腔上颌面牙科手术的骨重建步骤中的骨缺损。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】自体骨移植物替代物
本专利技术涉及组合物，该组合物的制备方法以及用于制备植入的组合物的套件，所述组合物能够模仿“活体自体移植物”，用于治疗骨缺损，诱导新骨形成以及促进骨生长。在具体方面，本专利技术涉及可注射的/可挤压的/可植入的自体骨移植物替代物组合物(下文简称为ABGS)，用于在整形外科和口腔上颌面牙科手术的骨重建操作中治疗骨缺损，诱导新骨形成并且促进骨折愈合、脊柱融合的骨生长以修复骨缺损。
技术介绍
骨移植物用于设计为促进新骨的生长的多种手术操作中以修复骨缺损，提高特定位点的骨生长，促进相邻骨的融合，从而恢复、提高骨骼结构的稳定性并且降低患病个体所承受的背痛和腿疼。在许多情况下，手术操作联合使用骨移植物和多种工具中的任一种，例如，椎弓根螺钉和杆，从而在新骨生长的同时固定植入的骨移植物并且提高稳定性以校正缺陷。脊柱融合是主要用于缓解椎骨节段(椎骨-盘-椎骨)受损或发炎的个体的背痛和腿疼的起源的手术操作。在脊柱融合过程中，两个或多个相邻的椎骨节段被融合以限制节段之间的移动和压缩，从而结束或基本缓和疼痛以及进一步结束或基本缓和由于受损的相邻节段的移动或压缩而引起的退化。因此，脊柱融合手术的期望的结果是由稳定、连续且承重的节段骨来代替纤维软骨-软骨片分隔的两个椎骨的原始排布方式，这进而缓解了疼痛并进一步减缓了节段退化(例如，腰椎前路椎体间融合术，ALIF)。除了缓解疼痛并进一步稳定脊柱以避免压缩之外，也可通过使用自体移植物或失活的同种异体移植物节段或富含患者骨髓的失活的同种异体移植物颗粒或含有患者骨髓的同种异体移植物的脱矿骨基质将任何节段两侧的横突以异位位点形成功能性的新骨而融合(例如，腰椎后外侧融合术，PLF)。手术者使用诸如融合器、螺丝钉和杆之类的金属工具以帮助融合前侧(椎骨主体)和后侧(椎体横突)腰椎节段，从而对其可动性加以固定(关节固定术)以减弱对穿越两椎体之间的脊髓神经的压迫。为了提高融合速度，所述工具辅助有骨移植物以刺激椎体间(腰椎前路椎体间融合术，ALIF)或椎体横突异位位点(腰椎后外侧融合术，PLF)上的骨生成或在这两者(腰椎后外侧腰椎椎体间融合术，PLIF)上的骨生成。参见，例如，Mobbs,R.J.等人，Lumbarinterbodyfusion:techniques,indicationsandcomparisonofinterbodyfusionoptionsincludingPLIF,TLIF,MI-TLIF,OLIF/ATP,LLIFandALIF.JSpineSurg1:2-18(2015)。可使用脊柱融合术治疗多种疾病，包括但不限于：退行性椎间盘疾病(DDD)，脊椎前移，椎管狭窄，脊柱侧弯，感染，骨折，脊髓性肌肉萎缩症和各种不同的肿瘤。脊柱融合术需要借助于促进新骨生长的材料以融合邻近椎骨。十几年来，标准脊柱融合术需要在患者体内产生另一切口以从患者的臀部髂骨获取自体骨碎片(自体移植物)。所获取的骨碎片被植入患病的椎骨之间的区域并通过合适的工具(例如，椎弓根钉和杆)将其固定。使用获自患者的自体移植物的这种脊柱融合术也被称为髂骨骨移植(下文称为ICBG)。使用ICBG的优势在于所获取的骨碎片具有活的骨髓细胞以及与患者身体免疫相容的细胞外基质并且包含功能性骨髓成分，所述功能性骨髓成分包括红细胞、白细胞以及巨核细胞。然而，使用ICBG需要患者忍受另一切口。用于获取作为自体移植物的骨的另一切口会有延长手术过程的考虑并且因此患者处于麻醉状态的时间也变长，这产生了另一手术后疼痛位点(参见，例如，Kim等人,SpineJ.9:886-92；2009)，并且因为在患者身体上产生了另一切口，所以这增加了感染风险。而且，可收获的IGBG的量非常有限。为了降低对患者产生这些额外的风险，多种备用可植入组合物已被开发并且在手术过程中测试替代自体移植物的效果。这些备用的组合物可包括同种异体移植物(例如，来自骨库的尸体骨)，脱矿的骨基质(DBM)，各种不同的陶瓷(基于钙的复合物)，合成的聚合物，骨形态形成蛋白(BMP)及其与动物衍生的胶原蛋白骨架结合的类似物，以及它们的组合。参见，例如，GuptaS,M.V.,GuptaMC(2017)Biologyofspinefusionandapplicationofosteobiologicsinspinesurgery.In:VukicevicS,Sampath.KT.(ed)BoneMorphogeneticProteins:SystemsBiologyRegulators.SpringerInternationalPublishing。然而，对于研发用于脊柱融合术的自体移植物的替代品所作出的努力在为了取得管理局批准的过程中遇到了其自身特有的挑战。2002年获批的骨移植物/LT-CAGE腰椎锥形融合器(MedtronicSofamorDanek,Memphis,Tennessee,USA)作为ICBG的替代物，通过使用前路方式治疗骨骼成熟的患者体内从L2至S1中单一水平(椎体-椎间盘-椎体，ALIF)的DDD。骨移植物成分由施加于可吸收的源自牛跟腱的胶原蛋白海绵载体的人骨形态形成蛋白2(rhBMP-2)构成，所述可吸收的源自牛跟腱的胶原蛋白海绵载体用于填充脊柱前凸螺纹(LT)融合器部件。每个腰椎椎间融合器包含12mgrhBMP-2(总量)，6mgrhBMP-2浸泡的胶原蛋白片分别填充在待插入椎间盘空隙的2个LT融合器中。参见，详情，INFUSEBoneGraftproductinformation:Lumbar.(2002)MedtronicSofamorDanekUSA,Inc.www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf/P000058c.pdf.AccessedFebruary2010。在已批准的手术操作中，将腰椎椎间融合器植入于患病的椎骨水平的两个侧面以促进节段的每个侧面上的稳定融合。所述腰椎椎间融合器在各种不同的未经临床试验认可的腰椎后外侧融合术中促进脊柱融合的能力也是多种研究的目的。参见，例如，Cahill等人,JAMA302:58-66(2009)；Carragee,等人,SpineJ11:471-491(2011)。然而，未经临床试验认可的使用产生了不理想的安全问题，导致进行国会听证和FDA监管。骨移植物替代产品(Medtronic)起初被设计并测试作为使用腰椎后外侧融合术(PLF)进行脊柱融合的ICBG的替代物。该ICBG替代物产品在多孔合成平板(poroussyntheticSlab)中递送40mgrhBMP-2，所述多孔合成平板由浸满有羟基磷灰石(HA)和磷酸三钙(TCP)复合物的陶瓷颗粒的牛跟腱衍生的胶原蛋白海绵构成。虽然骨移植物替代物产品在治疗DDD方面提供适度的脊柱融合，但是美国食品药品管理局(FDA)拒绝批准该产品，因为很多患者仍持续经历了下背部疼痛和腿疼并且担心与相对高剂量的rhBMP-2相关的可能的癌症风险以及在远离植入物位点的不想要的异位骨形成，这种异位骨形成归因于腰椎椎间融合器中使用的较大量的BMP-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于诱导新骨形成，促进骨生长和治疗骨缺损的自体骨移植物替代物组合物(ABGS)，其中，所述组合物包含:/n(i)自体血液；/n(ii)选自BMP-6,BMP-2,BMP-7,BMP-4,BMP-5,BMP-8,BMP-9,BMP-12,BMP-13，其类似物，其异源二聚体以及它们的组合的成骨骨形态形成蛋白；/n(iii)耐压缩基质(CRM)；和/n(iv)凝血剂；/n其中，所述自体血液形成包含成骨骨形态形成蛋白和耐压缩基质CRM的凝结物凝胶。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171019 US 62/574,6561.一种用于诱导新骨形成，促进骨生长和治疗骨缺损的自体骨移植物替代物组合物(ABGS)，其中，所述组合物包含:
(i)自体血液；
(ii)选自BMP-6,BMP-2,BMP-7,BMP-4,BMP-5,BMP-8,BMP-9,BMP-12,BMP-13，其类似物，其异源二聚体以及它们的组合的成骨骨形态形成蛋白；
(iii)耐压缩基质(CRM)；和
(iv)凝血剂；
其中，所述自体血液形成包含成骨骨形态形成蛋白和耐压缩基质CRM的凝结物凝胶。


2.如权利要求1所述的组合物，其中，所述自体血液还包含富含血小板的血浆(PRP)，其中，自体血液和富含血小板的血浆(PRP)的比例为1:1，2:1和3:1，优选为1:1。


3.如权利要求1所述的组合物，其中，所述自体血液被富含血小板的血浆(PRP)代替。


4.如权利要求1所述的组合物，其中，所述凝血剂是离子溶液或纳米颗粒和Ca++微球的偶联物中的药理学上可接受的钙盐。


5.如权利要求1所述的组合物，其中，所述耐压缩基质(CRM)选自：骨同种异体移植物，磷酸钙-碳酸钙复合物，生物可吸收聚合物或共聚物，硫酸钙，生物可吸收水凝胶以及它们的组合。


6.如权利要求5所述的组合物，其中，所述磷酸钙-碳酸钙复合物选自：羟磷灰石(HA)，磷酸三钙(TCP)以及它们的组合。


7.如权利要求5或6所述的组合物，其中，所述耐压缩基质(CRM)的颗粒尺寸为74μm至8mm，所述颗粒尺寸取决于骨缺损。


8.如权利要求1至7中任一项所述的组合物，其中，所述耐压缩基质(CRM)具有选自圆柱体、平板、片状、网状中任一种的形状或基于骨缺损的任何其他形状。


9.如权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中，所述组合物还包含外源提供的自体骨髓抽出物群，所述自体骨髓抽出物含有骨祖细胞。


10.如权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中，所述组合物还包含外源提供的体外扩增的间充质干细胞群。


11.如权利要求10所述的组合物，其中，外源提供的体外扩增的间充质干细胞群是来自骨髓、脂肪组织、骨膜或脐带的自体的或免疫匹配的同种异体的间充质干细胞群。


12.如权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中，所述组合物还包含来自患者相邻局部骨、骨骼肌和/或筋膜的外源提供的切碎的组织碎片。


13.如权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中，所述组合物还包含同种异体脱矿骨基质。


14.如权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物还包含外源提供的富含血小板的血浆(PRP)，其是纤连蛋白网和/或选自PDGF,IGF,VEGF和TGF-β的生长因子的来源。


15.如权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中，所述组合物还包含反相热敏感生物可降解聚合物。


16.如权利要求15所述的组合物，其中，所述反相热敏感生物可降解聚合物是选自乙烯氧化物和丙烯氧化物嵌段的pluronate。


17.如权利要求1至16中任一项所述的组合物，其中，所述成骨蛋白是BMP-6。


18.如权利要求17所述的组合物，其中，每ml自体血液中存在0.002mg成骨蛋白BMP-6至1mg成骨蛋白BMP-6。


19.如权利要求1至16中任一项所述的组合物，其中，每ml自体血液中存在0.002mg至1mg成骨蛋白BMP-2,BMP-7,BMP-4,BMP-5,BMP-8,BMP-9,BMP-12,BMP-13，其类似物，其异源二聚体以及它们的组合。


20.如权利要求1至19中任一项所述的组合物，其中，所述组合物是可注射的、可挤压的或可植入的。


21.权利要求1至20中任一项所述的组合物的制备方法，其中，所述方法包括如下步骤：
(1)组合：
a)自体血液、或自体血液和富含血小板的血浆(PRP)、或富含血小板的血浆(PRP)；
b)选自BMP-6,BMP-2,BMP-7,BMP-4,BMP-5,BMP-8,BMP-9,BMP-12,BMP-13，其类似物，其异源二聚体以及它们的组合的成骨骨形态形成蛋白；
c)耐压缩基质(CRM)，以及
d)凝血剂；
(2)孵育步骤(1)中的成分持续足以形成凝结物凝胶的时间段。


22.如权利要求21所述的制备方法，其中，在步骤(2)之前还添加自体骨移植物替代物组合物的成分。


23.如权利要求22所述的制备方法，其中，所述方法还包括如下步骤:
(1)组合：
a)自体血液，
b)选自BMP-6,BMP-2,BMP-7,BMP-4,BMP-5,BMP-8,BMP-9,BMP-12,BMP-13，其类似物，其异源二聚体以及它们的组合的成骨骨形态形成蛋白；
c)耐压缩基质(CRM)；
d)凝血剂；
e)任选地，外源提供的来自骨髓、脂肪组织、骨膜层或脐带的体外扩增的自体或同种异体间充质细胞群；和/或
f)任选地，脱矿骨基质；
(2)孵育步骤(1)的成分持续足以形成凝结物凝胶的时间段。


24.如权利要求22所述的制备方法，其中，所述方法包括如下步骤：
(1)组合：
a)自体血液；
b)选自BMP-6,BMP-2,BMP-7,BMP-4,BMP-5,BMP-8,BMP-9,BMP-12,BMP-13，其类似物，其异源二聚体以及它们的组合的成骨骨形态形成蛋白；
c)耐压缩基质(CRM)；
d)凝血剂；
e)反相热敏感生物可吸收聚合物；
f)任选地，外源提供的来自骨髓、脂肪组织、骨膜层或脐带的体外扩增的自体或同种异体间充质细胞群；和/或
g)任选地，脱矿骨基质；
(2)孵育步骤(1)的成分持续足以形成具有流变学的凝结物凝胶的时间段，这样，所述凝结物凝胶可在室温下以液相进行注射并且随温度升高至体温在递送位点/植入位点形成生物相容性凝胶。


25.权利要求1至20中任一项所述的组合物用于治疗有治疗需求的个体体内的特定位点处需要新骨形成的骨缺损、促进骨生长和/或在手术中诱导骨产生或骨修复。


26.权利要求25中所述的组合物用于治疗腰椎后外侧融合术，腰椎前路椎体间融合术，成人脊柱侧凸，外伤(脊柱重建)，上颌面颅骨重建或高位胫骨截骨术。


27.一种用于诱导新骨形成、促进骨生长以及治疗骨缺损的自体骨移植物替代物组合物(ABGS)，其中，所述组合物包括：
(i)自体血液；
(ii)选自BMP-6,BMP-2,BMP-7,BMP-4,BMP-5,BMP-8,BMP-9,BMP-12,BMP-13，其类似物，其异源二聚体以及它们的组合的成骨骨形态形成蛋白；
(iii)凝血剂；
其中，所述自体血液形成包含成骨骨形态形成蛋白和自体凝血剂的凝结物凝胶。


28.如权利要求27所述的组合物，其中，所述自体血液还包含富含血小板的血浆(PRP)，其中，所述自体血液和所述富含血小板的血浆(PRP)的比例为1:1，2:1和3:1，优选地为1:1。


29.如权利要求27所述的组合物，其中，所述自体血液被富含血小板的血浆(PRP)代替。


30.如权利要求27所述的组合物，其中，所述凝血剂是离子溶液或纳米颗粒和Ca++微球偶联物中的药理学上可接受的钙盐。


31.如权利要求27至30中任一项所述的组合物，其中，所述组合物还包含外源提供的包含骨祖细胞的自体骨髓抽取物群。


32.如权利要求27至30中任一项所述的组合物，其中，所述组合物还包含外源提供的体外扩增的间充质干细胞群。


33.如权利要求32所述的组合物，其中，所述外源提供的体外扩增的间充质干细胞群是来自骨髓、脂肪组织、骨膜或脐带的自体的或免疫匹配的同种异体的间充质干细胞群。


34.如权利要求27至30中任一项所述的组合物，其中，所述组合物还包含外源提供的来自患者相邻局部骨、骨骼肌和/或筋膜的切碎的组织碎片。


35.如权利要求27至30中任一项所述的组合物，其中，所述组合物还包含同种异体脱矿骨...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯洛博丹·沃克切维奇，科布尔·T·萨姆帕，路瓦卡·格尔古雷维奇，查尔斯·科恩，赫尔曼·欧珀曼，
申请(专利权)人：执行生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US