大麻素制剂及剂量制造技术

用作病症治疗药物的与血浆蛋白结合的至少一种蛋白结合态大麻素，其中，相对于以非结合态施用所述至少一种大麻素的总大麻素剂量，为了实现治疗所述病症的相同程度的治疗效果的所述至少一种蛋白结合态大麻素在包括多次施用的时间段内施用的总大麻素剂量更低。

Cannabinoid preparation and dosage

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】大麻素制剂及剂量相关申请本申请依据美国法典第35卷第119条(e)款，要求2017年3月16日提交的62/472,329号美国临时专利申请的优先权，其内容和披露全部通过引用并入本文。
技术介绍
大麻属植物包括下述物种：火麻(Cannabissativa)、印度大麻(C.indica)和莠草大麻(C.ruderalis)。大麻属植物已被培养用于多种用途，包括制造纤维(大麻纤维)、医药用途和娱乐药物用途。大麻属植物也通常称为大麻(marijuana)。在许多国家，大麻(也称为医用大麻)用于医学用途的最常见方式之一是通过吸食。通常使用烟管吸食大麻，使用在吸入之前用水过滤烟雾的水烟管(也称为水烟枪)或通过卷纸制成大麻香烟(也称为“大麻烟卷”)来进行。通常一棵植株用于吸食的部分是整朵花和芽叶。大麻素是对人体大麻素受体呈活性的组合物。植物来源的大麻素，也称为植物大麻素(phyto-cannabinoids)，在大麻属植物中蕴含丰富。在火麻中以相对高浓度存在的两种已知大麻素是四氢大麻酚酸(THCA)或其脱羧产物四氢大麻酚(THC)和大麻二酚酸(CBDA)或其脱羧产物大麻二酚(CBD)。已经研究了许多大麻素的精神活性和其他医学作用。例如，发现四氢大麻酚具有精神活性(镇静)作用、镇痛作用、抗氧化作用和增加食欲的作用。发现大麻二酚在精神分裂症和帕金森病患者中具有神经保护作用和改善作用。PCT申请公开WO2015/140736已经公开了包含至少一种大麻素和至少一种血浆蛋白的含大麻素的组合物，以及制备这种组合物的方法，其全部内容通过引用并入本文。
技术实现思路
已经发现，与单独施用非结合状态的大麻素相比，包含与血浆蛋白结合的大麻素的组合物在施用于哺乳动物时延长了大麻素在哺乳动物中的治疗效果。因此，本专利技术的实施例提供了用于治疗疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用一定量的包含与血浆蛋白结合的大麻素的组合物，其中为了实现相同的治疗效果，所施用的日剂量，相对于未与血浆蛋白结合的大麻素的日剂量，有所减少。其他实施例提供了用于治疗疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用一定量的包含与血浆蛋白结合的大麻素的组合物，其中为了实现与相同或更高剂量的未结合态大麻素相同或更好的治疗效果，所用的所述组合物的施用频率，低于施用单独的、在施用前不与血浆蛋白结合的大麻素。根据本公开的实施例，与未结合蛋白的相同剂量的大麻素相比，包含与血浆蛋白结合的大麻素的组合物的施用间隔可延长至未结合态大麻素施用间隔的两至三倍，使得当未与血浆蛋白结合的大麻素对于给定病症通常每天施用两次或三次时，每日施用一次相同量的与血浆蛋白结合的大麻素就能提供相同或更好的治疗效果。给药间隔延长的结果就是，与未结合态的大麻素相比，根据本公开的实施例，结合态的大麻素在包括多次给药的时间段内给药的总量减少到二分之一至三分之一之间，同时实现相同或更好的治疗效果。可替代地或组合地，对于蛋白结合态的大麻素，每次施用的大麻素的量减少了，从而可选地形成更长的效力持续时间或改善的效力。可选地，为了获得相同或更好的治疗效果，在每次施用时蛋白结合态大麻素的剂量是非结合态大麻素的剂量的0.7倍至0.5倍。在本公开的实施例中，对于施用蛋白结合态的大麻素，施用时间间隔延长至三倍(与非结合态的大麻素相比)，与此相组合的是，每次施用的大麻素剂量减少至一半(与非结合态大麻素相比)。当根据本公开的实施例，施用结合态的大麻素时，这一组合的结果是，在包括多次施用的时间段内施用的大麻素的总量是在相同的多次用药时间段内施用的非结合态大麻素的总量的约三分之一至约六分之一之间，以实现相同或更好的治疗效果。在本公开的实施例中，血浆蛋白非共价地结合到至少一种大麻素，导致蛋白—大麻素复合物的形成。任选地，非共价结合的特征在于非特异性亲脂性相互作用和极性相互作用，例如与血浆蛋白中的疏水蛋白袋相互作用。根据本专利技术的实施例，所述组合物包含白蛋白、脂蛋白、糖蛋白、α球蛋白、β球蛋白、γ球蛋白和稀释血浆中的一种或多种的组合。根据本专利技术的实施例，所述组合物包含大麻素，所述大麻素选自Δ9-四氢大麻酚、Δ8-四氢大麻酚、四氢大麻酚酸(THCA)、大麻二酚、大麻二酚酸(CBDA)、大麻酚(CBN)、大麻萜酚(CBG)、次氢大麻酚(THCV)、大麻萜酚酸(CBGA)和大麻色烯(CBC)。根据本专利技术的实施例，所述组合物包含大麻素的混合物。根据本专利技术的实施例，大麻素是合成大麻素。合成大麻素可以是屈大麻酚、大麻隆、HU-210、WIN55,212-2或JWH-133。根据本专利技术的实施例，所述大麻素是四氢大麻酚。根据本专利技术的实施例，所述血浆蛋白是白蛋白。白蛋白可以包括人血清白蛋白、牛血清白蛋白或卵白蛋白(OVA)。根据本专利技术的实施例，所述治疗方法涉及治疗与以下病症相关的疾病：与化疗相关的疼痛病症；与艾滋病有关的疼痛和“消瘦”综合征的病症；恶心和呕吐、化疗以及艾滋病或肝炎的副作用造成的恶心和呕吐；神经性疼痛；厌食症或恶病质；人格障碍；精神病；抑郁症；神经变性疾病；缺氧，包括中风或创伤；与多发性硬化或创伤性横断损伤有关的麻痹症状；张力障碍性运动障碍；支气管哮喘；癫痫发作或全身性癫痫；与酒依赖、苯并二氮杂依赖和阿片依赖有关的戒断症状；帕金森病；痴呆、阿尔茨海默病；关节炎；青光眼；偏头痛；创伤后应激障碍；克罗恩病；震颤、帕金森震颤；注意缺陷障碍；注意缺陷多动障碍；肠易激综合征或痛经。本文所称的“治疗疾病”是指减轻或消除疾病，或者减轻或消除与疾病有关或由疾病引起的一种或多种症状。提供本节
技术实现思路
是为了以简化形式介绍将在以下详细描述中进一步描述的一些概念。本节
技术实现思路
不旨在确认所要求保护的主题的关键特征或必要特征，也不旨在用于限制所要求保护的主题的范围。附图说明下面参照在本段之后列出的附图描述实施例的非限制性示例。对于在多个附图中出现的相同的结构、元件或部分，通常用相同的数字标记，并且在附图中标记表示给定特征的图标的数字可用于指代该给定特征。图中所示的部件和特征的尺寸是为了方便清楚地展示而选择的，不一定按比例示出。图1示出了折线图，其显示在施用以下物质之一的不同时间点使用热板试验测试的小鼠的反应潜伏期(以秒计)：包含不含血浆蛋白的大麻素的乙醇组合物(乙醇—四氢大麻酚)、包含与血浆蛋白结合的大麻素的组合物(CannTrap)，或包含没有大麻素的乙醇的阴性对照(对照组)；图2示出了折线图，其显示在施用以下物质之一的不同时间点使用热板试验测试的小鼠的反应潜伏期(以秒计)：包含大麻素而不含血浆蛋白的乙醇组合物(乙醇—四氢大麻酚)和包含在施用前5分钟与血浆蛋白溶液混合的乙醇—四氢大麻酚的混合组合物(乙醇—四氢大麻酚+蛋白)；以及图3示出了折线图，其显示在施用以下物质之一的不同时间点使用热板试验测试的小鼠的反应潜伏期(以秒计)：包含血浆蛋白和非结合态大麻素(乙醇—四氢大麻酚+蛋白)的溶液、包含与血浆蛋白结合的大麻素的组合物(CannTrap)。具体实施方式示例本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用作病症治疗药物的与血浆蛋白结合的至少一种蛋白结合态大麻素，其中，相对于以非结合态施用所述至少一种大麻素的总大麻素剂量，为了实现治疗所述病症的相同程度的治疗效果的所述至少一种蛋白结合态大麻素在包括多次施用的时间段内施用的总大麻素剂量更低。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170316 US 62/472,3291.用作病症治疗药物的与血浆蛋白结合的至少一种蛋白结合态大麻素，其中，相对于以非结合态施用所述至少一种大麻素的总大麻素剂量，为了实现治疗所述病症的相同程度的治疗效果的所述至少一种蛋白结合态大麻素在包括多次施用的时间段内施用的总大麻素剂量更低。


2.根据权利要求1所述的至少一种蛋白结合态大麻素，其中，与用于实现与施用非结合态的所述至少一种大麻素相同程度的治疗效果的给药方案相比，施用所述至少一种血浆蛋白结合态大麻素的施用时间间隔长至约2倍至约3倍。


3.根据权利要求1所述的至少一种蛋白结合态大麻素，其中，与以非结合态施用的所述至少一种大麻素的量相比，在多次施用所述至少一种血浆蛋白结合态大麻素时，其中每次施用的大麻素的量低至约0.7倍至约0.5倍。


4.根据权利要求1所述的至少一种蛋白结合态大麻素，其中，相对于非结合态的所述至少一种大麻素的总施用剂量，为了实现相同程度的治疗效果在多次施用中施用的所述至少一种蛋白结合态大麻素的总量是其六分之一至二分之一。


5.根据权利要求1所述的至少一种蛋白结合态大麻素，其中所述至少一种蛋白结合大麻素是由四氢大麻酚酸、Δ9-四氢大麻酚、Δ8-四氢大麻酚、大麻二酚酸、大麻二酚、大麻酚、大麻萜酚、次氢大麻酚、大麻萜酚酸、大麻色烯、HU-210、WIN55,212-2和JWH-133，以及大麻隆组成的组中的一个或者其中两个或多个的组合。


6.根据权利要求1所述的至少一种蛋白结合大麻素，其中所述血浆蛋白或其部分选自由白蛋白、脂蛋白、糖蛋白和α球蛋白、β球蛋白和γ球蛋白，及其中一个或多个的混合物，组成的组。


7.根据权利要求1所述的至少一种蛋白结合大麻素，其中所述病症是食欲不振，所述至少一种大麻素包含Δ9-四氢大麻酚，并且所述至少一种大麻素以约3mg/周Δ9-四氢大麻酚至约9mg/周Δ9-四氢大麻酚的剂量施用。


8.根据权利要求1所述的至少一种蛋白结合态大麻素，其中所述病症是恶心，所述至少一种大麻素包含Δ9-四氢大麻酚，并且所述至少一种大麻素以约12mg/周Δ9-四氢大麻酚至约35mg/周Δ9-四氢大麻酚的剂量施用。


9.根据权利要求1所述的至少一种蛋白结合态大麻素，其中所述病症是与纤维肌痛有关的疼痛，所述至少一种大麻素包括大麻隆，并且所述至少一种大麻素以约2mg/周大麻隆至约7mg/周大麻隆的剂量施用。


10.根据权利要求1所述的至少一种蛋白结合态大麻素，其中所述病症是慢性疼痛，所述至少一种大麻素包括大麻隆，并且所述至少一种大麻素以约0.6mg/周大麻隆至约1.75mg/周大麻隆的剂量施用。


11.根据权利要求10所述的至少一种蛋白结合态大麻素，其中所述慢性疼痛与纤维肌痛、上运动神经元综合征和中枢性疼痛综合征中的一种或多种有关。


12.根据权利要求1所述的至少一种蛋白结合态大麻素，其中所述病症是与癌症相关的慢性疼痛，所述至少一种大麻素包括四氢大麻酚，并且所述至少一种大麻素以约6mg/周四氢大麻酚至约17.5mg/周四氢大麻酚的剂量施用。


13.根据权利要求1所述的至少一种蛋白结合态大麻素，其中所述病症是癫痫，所述至少一种大麻素包括大麻二酚，并且所述至少一种大麻素以约233mg/周大麻二酚至约700mg/周大麻二酚的剂量施用。


14.根据权利要求1所述的至少一种蛋白结合态大麻素，其中所述病症是癫痫，所述至少一种大麻素包括大麻二酚，并且所述至少一种大麻素以约5.5mg/kg/周大麻二酚至约17.5mg/kg/周大麻二酚的剂量施用。


15.根据权利要求1所述的至少一种蛋白结合态大麻素，其中所述病症是与Dravet综合征或Lennox-Gastaut综合征相关的癫痫，所述至少一种大麻素包括大麻二酚，并且所述至少一种大麻素以约23mg/kg/周大麻二酚至约70mg/kg/周大麻二酚的剂量施用。


16.根据权利要求1所述的至少一种蛋白结合态大麻素，其中所述病症是癫痫，所述至少一种大麻素包括大麻二酚和四氢大麻酚，并且所述至少一种大麻素以约3.2mg/周四氢大麻酚与约2.9mg/周大麻二酚至约9.5mg/周四氢大麻酚与约8.7mg/周大麻二酚的剂量施用。


17.根据权利要求1所述的至少一种蛋白结合态大麻素，其中所述病症是慢性疼痛，所述至少一种大麻素包括大麻二酚和四氢大麻酚，并且所述至少一种大麻素以约3.2mg/周四氢大麻酚与约2.9mg/周大麻二酚至约9.5mg/周四氢大麻酚与约8.7mg/周大麻二酚的剂量施用。


...

【专利技术属性】
技术研发人员：什穆埃尔·科恩，威廉·Z·莱维内，
申请(专利权)人：伊祖恩制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US