遮光剂及其组合物制造技术

本发明专利技术揭示了一种遮光剂，该遮光剂为氨茴酸尿囊素复合盐。本发明专利技术还揭示了一种光稳定性较高的甲氨蝶呤制剂/组合物，该制剂/组合物包括甲氨蝶呤、氨茴酸尿囊素复合盐。

Sunscreen and its composition

【技术实现步骤摘要】
遮光剂及其组合物
本专利技术涉及一种遮光剂及其组合物及其制备方法。
技术介绍
类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis,RA)是一种以关节滑膜炎症为主、累及全身的自身免疫性疾病。甲氨蝶呤(MTX)作为目前治疗类风湿性关节炎的首选核心药物，可调节患者的异常免疫，显著减少软骨破坏和骨质侵蚀，控制骨病变加重，阻止或延缓关节破坏，减少残疾，在控制病程进展的治疗中具有重要地位。然而，甲氨蝶呤（不溶于水、乙醇等，但溶于酸或碱性溶液）具有光不稳定性，在曝光量大的情况下导致甲氨蝶呤含量下降及生成类似物，从而增加有害的类似物，使作为活性物质的效力降低，长期大量服用导致的患者不良反应，降低患者的用药顺应性。由于这样的甲氨蝶呤的光不稳定性，需要在制备和保存过程中对其避光保存，提高甲氨蝶呤制剂的稳定性，有利于降低药物的毒副作用，提高临床应用过程中的患者适应性。对于这种光不稳定的药物的制剂化，为了提高其稳定性已知有几种方法，如：专利CN109475557公开了一种通过薄膜包衣，在薄膜包衣层和未包衣片中含有铁的氧化物，而抑制了作为有效成分的甲氨蝶呤因光所致的含量降低和类似物的生成，确保其光稳定性。但该方法引入了铁的氧化物成分，该成分在酸或碱的作用下会形成铁离子，铁离子对常规的一此化学反应有加速催化作用，将对产品的质量和疗效造成较大影响。专利CN109985248A为了解决甲氨蝶呤制剂光稳定性问题，利用多巴胺或甲基多巴在碱性条件下聚合形成聚多巴胺或聚甲基多巴包裹在介孔材料表面阻碍甲氨蝶呤的释放，提高甲氨蝶呤的光稳定性，降低甲氨蝶呤的毒副作用，提高患者适应性。CN102164606为了解决甲氨蝶呤制剂光稳定性问题，在含有透明质酸-甲氨蝶呤缀合物的药物组合物中添加光稳定化剂。该“光稳定化剂”的用语是指具有从处于由光照引起的激发态的分子吸收能量的消光效果、可捕捉自由基的自由基捕捉效果、或这两方面的效果的物质。作为消光剂，优选具有抑制由320～430nm的光照所激发的HA-MTX缀合物发出的荧光生成的效果(消光效果)的物质。可适用于本专利技术的具有消光效果或/和自由基捕捉效果的光稳定化剂的例子包括下述(a)～(c)的化合物。(a)含硫的无机酸或有机酸以及它们的盐该化合物组包括例如硫代硫酸钠、巯基乙酸、巯基乙酸铵、巯基乙酸钠、巯基乙酸钾、巯基乙酸乙酯、硫代苹果酸、硫代苹果酸铵、硫代苹果酸钠、硫代苹果酸钾、巯基丙酸、巯基丙酸铵、巯基丙酸钠和巯基丙酸钾。优选的化合物为硫代硫酸、硫代硫酸钠、巯基乙酸、巯基乙酸铵、巯基乙酸钠、巯基乙酸钾和巯基乙酸乙酯。特别优选的化合物为硫代硫酸、硫代硫酸钠和巯基乙酸钠。(b)芳香族氨基酸衍生物及其盐该化合物组包括例如N-乙酰基色氨酸、色氨酸、色氨酸甲酯、色氨酸乙酯、酪氨酸和苯丙氨酸以及它们的盐。优选的化合物为N-乙酰基色氨酸和色氨酸。特别优选的化合物为N-乙酰基色氨酸。这些氨基酸衍生物的盐，没有特别的限制，包括例如盐酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等酸加成盐；和钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、锌盐、铁盐、铵盐、四丁基铵盐等碱加成盐。(c)羟基苯甲酸类及其盐该化合物组包括例如水杨酸、水杨酸钠、水杨酸甲酯、水杨酸乙酯、水杨酸苯酯、水杨酸苯酯、水杨酸苄酯、水杨酸异戊酯、对羟基苯甲酸甲酯(尼泊金甲酯)、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸正丁酯、对羟基苯甲酸异丁酯、4-羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸钠、3-羟基苯甲酸和3-羟基苯甲酸钠。优选的化合物为水杨酸、水杨酸钠、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯。特别优选的化合物为水杨酸、水杨酸钠和对羟基苯甲酸甲酯。上述技术的主要缺点是：对穿透力很强的紫外线UVA波段、UVB波段吸收拦截能力相对较弱，仍会导致甲氨蝶呤含量下降及生成类似物，增加较多的有害的类似物、活性物质的效力下降。根据生物效应的不同，紫外线按照波长划分为四个波段:UVA波段波长320～400nm，又称为长波黑斑效应紫外线。它有很强的穿透力，可以穿透大部分透明的玻璃以及塑料。日光中含有的长波紫外线有超过98%能穿透臭氧层和云层到达地球表面，UVA可以直达肌肤的真皮层，破坏弹性纤维和胶原蛋白纤维，将我们的皮肤晒黑。UVB波段波长290～320nm，又称为中波红斑效应紫外线。中等穿透力，它的波长较短的部分会被透明玻璃吸收，日光中含有的中波紫外线大部分被臭氧层所吸收，只有不足2%能到达地球表面，在夏天和午后会特别强烈。UVB紫外线对人体具有红斑作用，能促进体内矿物质代谢和维生素D的形成，但长期或过量照射会令皮肤晒黑，并引起红肿脱皮。UVC波段波长200～275nm，又称为短波灭菌紫外线。它的穿透能力最弱，无法穿透大部分的透明玻璃及塑料。日光中含有的短波紫外线几乎被臭氧层完全吸收。短波紫外线对人体的伤害很大，短时间照射即可灼伤皮肤，长期或高强度照射还会造成皮肤癌。紫外线杀菌灯发出的就是UVC短波紫外线。UVD波段波长100～200nm，又称为真空紫外线。因此，甲氨蝶呤制剂光稳定性问题仍需进一歩改善，现实中仍需一种光稳定性较高的甲氨蝶呤制剂。
技术实现思路
本专利技术的目的就是提供一种光稳定性较高的甲氨蝶呤制剂/组合物。本专利技术人发现，在甲氨蝶呤制剂/组合物中添加氨茴酸尿囊素复合盐可更好地甲氨蝶呤制剂/组合物的光稳定性问题。在此基础上，达成上述目的。本专利技术涉及一种遮光剂，该遮光剂为氨茴酸尿囊素复合盐。本专利技术涉及一种光稳定性较高的甲氨蝶呤制剂/组合物，该制剂/组合物包括甲氨蝶呤、氨茴酸尿囊素复合盐。遮光剂氨茴酸尿囊素复合盐克服了氨茴酸(邻氨基苯甲酸)或其酯对UVB的吸收弱主要吸收34Onm附近的UVA或尿囊素对UVA的吸收弱的缺点，氨茴酸尿囊素复合盐兼容吸收UVA+UVB双重效果，可获得广谱防护，对甲氨蝶呤的保护优于单用氨茴酸及其酯或尿囊素的效果，同时也优于氨茴酸与尿囊素的物理混合物，因氨茴酸与尿囊素的物理混合物难以在微观上与甲氨蝶呤混合均匀（作而难不得到全面的UVA+UVB双重保护），而氨茴酸尿囊素复合盐却更容易做到，从而获得更全面的UVA+UVB双重保护。本专利技术涉及的光稳定性较高的甲氨蝶呤制剂/组合物，该制剂/组合物可以是包含甲氨蝶呤、氨茴酸尿囊素复合盐的物理混合物或包含甲氨蝶呤、氨茴酸尿囊素复合盐的固体溶液，该物理混合物或固体溶液可进一歩制成的颗粒剂、片剂、胶囊剂等制剂。上述包含甲氨蝶呤、氨茴酸尿囊素复合盐的固体溶液制备方法是，制备含甲氨蝶呤、氨茴酸、尿囊素的溶液，（或进一歩加入其他载体成分或添加剂，混匀），挥去上述溶液的溶剂（如喷雾干燥法），即得含甲氨蝶呤氨茴酸尿囊素复合盐的制剂/组合物（固体溶液）；上述溶剂为水或醇（如乙醇、丙醇、丁醇）或其混合液。上述甲氨蝶呤、氨茴酸尿囊素复合盐的物理混合物制备方法是，制备含氨茴酸、尿囊素的溶液，（或进一歩加入及其他载体成分或添本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种遮光剂，该遮光剂为氨茴酸尿囊素复合盐。/n

【技术特征摘要】
1.一种遮光剂，该遮光剂为氨茴酸尿囊素复合盐。


2.一种光稳定性较高的甲氨蝶呤制剂/组合物，该制剂/组合物包括甲氨蝶呤、遮光剂氨茴酸尿囊素复合盐。


3.一种光稳定性较高的甲氨蝶呤制剂/组合物，该制剂/组合物包含甲氨蝶呤、遮光剂氨茴酸尿囊素复合盐的物理混合物，或包含甲氨蝶呤、遮光剂氨茴酸尿囊素复合盐的固体溶液。


4.根据权利要求3的制剂/组合物，所述物理混合物或固体溶液进一歩制成的颗粒剂、片剂、胶囊剂。


5.根据权利要求3的制剂/组合物，所述物理混合物的制备方法是：制备含氨茴酸、尿囊素的溶液，（或进一歩加入及其他载体成分或添加剂，混匀），挥去上述溶液的溶剂，形成茴酸尿囊素复合盐，将此复合盐与甲氨蝶呤（或及其他载体成分或添加剂）混匀，即得该制剂/组合物（物理混合物），上述溶剂为水或醇或其混合液；或者
所述固体溶液的制...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯杰，张甡午，刘永波，陈桔英，
申请(专利权)人：江苏知原药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32