一种5-（2-溴乙基）嘧啶的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种5‑(2‑溴乙基)嘧啶的制备方法，属于药物化学领域，该方法以4,6‑二氯嘧啶‑5‑乙醛、硼氢化钠、溴化亚砜等为原料，在催化剂Pd/C等的作用下经过三步反应得到目的产物5‑(2‑溴乙基)嘧啶。本发明专利技术操作简便、反应条件温和、环境友好，综合收率为80％以上，适合工业化规模生产。

A preparation method of 5 - (2-bromoethyl) pyrimidine

【技术实现步骤摘要】
一种5-(2-溴乙基)嘧啶的制备方法
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种5-(2-溴乙基)嘧啶的制备方法。
技术介绍
PDE9酶(磷酸二酯酶)存在于多种人体组织，包括前列腺、结肠、小肠、脾脏、肾脏，大脑和骨骼肌，在海马体中也发现PDE9酶，其在学习和记忆中起到关键作用。在PDE9敲除小鼠实验中，长期增强电位(LTP)表明PDE9酶抑制可以改善学习和记忆，5-(2-溴乙基)嘧啶是PDE9酶抑制剂一个重要中间体，其结构式如下：
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题在于提供一种5-(2-溴乙基)嘧啶的制备方法，具有操作简便、反应条件温和、收率高、环境友好、生产成本低等优点，适合工业化规模生产。为实现上述目的，本专利技术的技术解决方案：一种5-(2-溴乙基)嘧啶的制备方法，包括如下步骤：1)将4,6-二氯嘧啶-5-乙醛加入甲醇中，在0℃加入硼氢化钠，升至室温反应1～3h，再缓慢加入冰水中，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水反洗，干燥，减压蒸馏去掉乙酸乙酯，得到2-(4,6-二氯-5-嘧啶基)乙醇；2)将2-(4,6-二氯-5-嘧啶基)乙醇加入甲醇中，再加入氧化镁和Pd/C，通入氢气，室温反应16h，过滤，滤液柱层析洗脱，得到5-嘧啶乙醇；3)将5-嘧啶乙醇加入二氯甲烷中，再加入溴化亚砜，低温反应完全后，加入冰水中，反应液用碳酸氢钠调至碱性，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水反洗，干燥，减压蒸馏掉二氯甲烷，得到5-(2-溴乙基)嘧啶；其中，步骤1)中4,6-二氯嘧啶-5-乙醛与硼氢化钠的摩尔比为1:1～1：4；步骤2)中2-(4,6-二氯-5-嘧啶基)乙醇与氧化镁的摩尔比为1：1～1：4，步骤2)中2-(4,6-二氯-5-嘧啶基)乙醇与10wt％Pd/C的质量比为10：1；步骤3)中5-嘧啶乙醇与溴化亚砜的物质的量比为1：1～1：5。步骤1)中4,6-二氯嘧啶-5-乙醛与硼氢化钠反应温度优选25℃。步骤1)中4,6-二氯嘧啶-5-乙醛与硼氢化钠的物质的量比优选1：1.5。步骤2)中，2-(4,6-二氯-5-嘧啶基)乙醇与氧化镁的物质的量比优选1：2。作为优选，步骤2)中，柱层析洗脱的洗脱剂是体积比为1:3的石油醚：乙酸乙酯。步骤3)中，5-嘧啶乙醇与溴化亚砜的物质的量比优选1：2。步骤3)中，5-嘧啶乙醇与溴化亚砜的反应温度优选0℃。本专利技术的有益效果如下：1)本专利技术的综合收率为75％以上，收率较大，具有显著的提升，大幅降低了现有药物生产成本。2)本专利技术优化了制备工艺的反应条件，反应条件温和，并极大地简化了反应过程和后处理过程，操作简单，大大降低了生产成本。3)本专利技术中反应溶剂的用量较少，对减少环境污染和节能减排起到非常重要的提升作用，环境友好，适合大规模工业化生产。附图说明图1为本专利技术实施例1的2-(4,6-二氯-5-嘧啶基)乙醇的核磁氢谱图。图2为本专利技术实施例1的5-嘧啶乙醇的核磁氢谱图。图3为本专利技术实施例1的5-(2-溴乙基)嘧啶的核磁氢谱图。具体实施方式以下以具体实施例来说明本专利技术的制备方案，但本专利技术的保护范围不限于此。一种5-(2-溴乙基)嘧啶的制备方法，其各阶段反应产物如下：实施例1第一步2-(4,6-二氯-5-嘧啶基)乙醇的合成：将50g的4,6-二氯嘧啶-5-乙醛(0.26mol)加到500mL甲醇中，控制在0℃以下加入14.9g硼氢化钠(0.39mol)后，然后升至室温反应2h，TLC检测反应完成后，慢慢加入到冰水中，用乙酸乙酯萃取3次，有机相饱和食盐水反洗1次，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏掉乙酸乙酯，得到45g的2-(4,6-二氯-5-嘧啶基)乙醇。收率89.7％，纯度99％。化合物2-(4,6-二氯-5-嘧啶基)乙醇核磁谱图如图1所示，1HNMR(600MHz,DMSO)δ8.77(s,1H),5.00(t,J＝5.7Hz,1H),3.67(dd,J＝12.6,6.8Hz,2H),3.03(t,J＝6.8Hz,2H)。第二步5-嘧啶乙醇的合成：将45g的2-(4,6-二氯-5-嘧啶基)乙醇(0.23mol)加入到450mL甲醇中，再加入18.4g的氧化镁(0.46mol)、以及4.5g的Pd/C，通入氢气，室温反应16h，TLC检测反应完成后，过滤，滤液柱层析洗脱得到25g的5-嘧啶乙醇；所述洗脱剂为体积比1:3的石油醚和乙酸乙酯。收率87.5％，纯度99％。化合物5-嘧啶乙醇核磁谱图如图2所示，1HNMR(600MHz,DMSO)δ9.03(s,1H),8.68(s,2H),4.77(s,1H),3.64(d,J＝5.2Hz,2H),2.73(t,J＝6.4Hz,2H)。第三步5-(2-溴乙基)嘧啶的合成：将25g的5-嘧啶乙醇(0.20mol)加入到500mL的二氯甲烷中，于0℃加入83.7g溴化亚砜(0.40mol)，再于0℃反应约3h，TLC检测反应完成后，加入到冰水中，反应液用碳酸氢钠调至碱性后，用二氯甲烷萃取3次，有机相用饱和食盐水反洗一次，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏掉溶剂，得到36g的5-(2-溴乙基)嘧啶。收率95％，纯度99％。化合物5-(2-溴乙基)嘧啶核磁谱图如图3所示，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.15(s,1H),8.66(s,2H),3.61(t,J＝6.8Hz,2H),3.20(t,J＝6.8Hz,2H)。实施例2第一步2-(4,6-二氯-5-嘧啶基)乙醇的合成：将50g的4,6-二氯嘧啶-5-乙醛(0.26mol)加到500mL甲醇中，控制在0℃以下加入42g硼氢化钠(1.04mol)后，然后升至室温反应2h，TLC检测反应完成后，慢慢加入到冰水中，用乙酸乙酯萃取3次，有机相饱和食盐水反洗1次，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏掉乙酸乙酯，得到40g的2-(4,6-二氯-5-嘧啶基)乙醇。收率79.5％，纯度99％。第二步5-嘧啶乙醇的合成：将40g的2-(4,6-二氯-5-嘧啶基)乙醇(0.21mol)加入到400mL甲醇中，再加入8.5g的氧化镁(0.21mol)、以及4g的Pd/C，通入氢气，室温反应16h，TLC检测反应完成后，过滤，滤液柱层析洗脱，所述洗脱剂为体积比1:3的石油醚和乙酸乙酯，得到15g的5-嘧啶乙醇。收率57.7％，纯度99％。第三步5-(2-溴乙基)嘧啶的合成：将15g的5-嘧啶乙醇(0.12mol)加入到300mL的二氯甲烷中，于0℃加入124.7g溴化亚砜(0.60mol)，再于0℃反应约3h，TLC检测反应完成后，加入到冰水中，用碳酸氢钠调至碱性后，用二氯甲烷萃取3次，有机相用饱和食盐水反洗一次，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏掉溶剂，得到10g的5-(2-溴乙基)嘧啶。收率44.5％，纯度99％。...

【技术保护点】
1.一种5-(2-溴乙基)嘧啶的制备方法，其特征在于：包括如下步骤，/n1)将4,6-二氯嘧啶-5-乙醛加入甲醇中，在0℃加入硼氢化钠，升至室温反应1～3h，再缓慢加入冰水中，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水反洗，干燥，减压蒸馏去掉乙酸乙酯，得到2-(4,6-二氯-5-嘧啶基)乙醇；/n2)将2-(4,6-二氯-5-嘧啶基)乙醇加入甲醇中，再加入氧化镁和Pd/C，通入氢气，室温反应16h，过滤，滤液柱层析洗脱，得到5-嘧啶乙醇；/n3)将5-嘧啶乙醇加入二氯甲烷中，再加入溴化亚砜，低温反应完全后，加入冰水中，反应液用碳酸氢钠调至碱性，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水反洗，干燥，减压蒸馏掉二氯甲烷，得到5-(2-溴乙基)嘧啶；/n其中，步骤1)中4,6-二氯嘧啶-5-乙醛与硼氢化钠的摩尔比为1:1～1：4；步骤2)中2-(4,6-二氯-5-嘧啶基)乙醇与氧化镁的摩尔比为1：1～1：4，步骤2)中2-(4,6-二氯-5-嘧啶基)乙醇与10wt％Pd/C的质量比为10：1；步骤3)中5-嘧啶乙醇与溴化亚砜的物质的量比为1：1～1：5。/n

【技术特征摘要】
1.一种5-(2-溴乙基)嘧啶的制备方法，其特征在于：包括如下步骤，
1)将4,6-二氯嘧啶-5-乙醛加入甲醇中，在0℃加入硼氢化钠，升至室温反应1～3h，再缓慢加入冰水中，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水反洗，干燥，减压蒸馏去掉乙酸乙酯，得到2-(4,6-二氯-5-嘧啶基)乙醇；
2)将2-(4,6-二氯-5-嘧啶基)乙醇加入甲醇中，再加入氧化镁和Pd/C，通入氢气，室温反应16h，过滤，滤液柱层析洗脱，得到5-嘧啶乙醇；
3)将5-嘧啶乙醇加入二氯甲烷中，再加入溴化亚砜，低温反应完全后，加入冰水中，反应液用碳酸氢钠调至碱性，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水反洗，干燥，减压蒸馏掉二氯甲烷，得到5-(2-溴乙基)嘧啶；
其中，步骤1)中4,6-二氯嘧啶-5-乙醛与硼氢化钠的摩尔比为1:1～1：4；步骤2)中2-(4,6-二氯-5-嘧啶基)乙醇与氧化镁的摩尔比为1：1～1：4，步骤2)中2-(4,6-二氯-5-嘧啶基)乙醇与10wt％Pd/C的质量比为10：1；步骤3)中5-嘧啶乙醇与溴化亚砜的物质的量比为1：1～1：5。
...

【专利技术属性】
技术研发人员：余国春，米涛冉，
申请(专利权)人：上海毕得医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31