脂肪性肝病及其相关疾病的预防和治疗性药物制造技术

本发明专利技术为脂肪性肝病及其相关疾病的预防和治疗性药物，涉及化合物YS000002与其结构类似物在各自的可药用的异构体、盐、溶剂化物、多晶型物在预防或治疗脂肪性肝病及其相关疾病（例如非酒精性脂肪性肝病、脂肪性肝炎、肝纤维化或肝硬化等）中的用途。本发明专利技术证明了化合物YS000002可以明显改善脂肪性肝病、肝纤维化或肝硬化的程度，减轻肝损伤，安全性好，具备良好的临床应用前景。

【技术实现步骤摘要】
脂肪性肝病及其相关疾病的预防和治疗性药物
本专利技术涉及脂肪性肝病及其相关疾病的预防和治疗性药物。特别的，本专利技术涉及化合物YS000002以及与其结构相似度在80%以上化合物在制备预防和治疗脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纤维化或肝硬化中的用途。
技术介绍
脂肪肝是指由于各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积过多的病变，是一种常见的肝脏病理改变，即肝脏的脂肪性改变。脂肪性肝病正严重威胁国人的健康，成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病，发病率在不断升高，且发病年龄日趋年轻化，是二十一世纪肝病领域面临的新挑战。目前美国FDA未批准任何一款非酒精性脂肪性肝病的药物，已有的三期临床的药物奥贝胆酸毒副作用很大，已造成严重的肝损伤，FDA对此采取更为审慎的态度。而中国病人用上该药则更遥遥无期。因此，在我国开发安全、有效的脂肪性肝病相关疾病的药物迫在眉睫。正常人肝组织中含有少量的脂肪，如磷脂、甘油三酯、糖脂和胆固醇等，其重量约为肝重量的3%～5%，如果肝内脂肪蓄积太多，超过肝重量的5%或在组织学上肝细胞30%以上有脂肪变性时，就可称为脂肪肝。一般而言，脂肪肝属可逆性疾病。因此，抗脂肪肝治疗可以及早阻止脂肪肝的进一步恶化甚至改善脂肪肝的病理特征，进而能防止脂肪肝的发生，故一直受到高度重视。肝纤维化是一个病理生理过程，是指由各种致病因子所致肝内结缔组织异常增生。任何肝脏损伤在肝脏修复愈合的过程中都有肝纤维化的过程，如果损伤因素长期不能去除，纤维化的过程长期持续就会发展成肝硬化。肝纤维化的病因有很多，在临床上多见有病毒性肝炎、酒精肝、脂肪肝、自身免疫性疾病等。抗肝纤维化的治疗主要包括：针对原发病去除致病因素，如抗乙型肝炎、丙型肝炎病毒治疗，抗血吸虫治疗，戒酒等。针对肝纤维化本身的治疗，如通过抑制炎症或脂质过氧化，或者抑制肝星状细胞的增生活化，以及促进胶原降解等。肝硬化是临床常见的慢性进行性肝病，由一种或多种病因长期或反复作用形成的弥漫性肝损害。引起肝硬化的病因分为病毒性肝炎肝硬化、酒精性肝硬化、代谢性肝硬化、胆汁淤积性肝硬化、肝静脉回流受阻性肝硬化、自身免疫性肝硬化、毒物和药物性肝硬化、营养不良性肝硬化、隐源性肝硬化等。病理组织学上有广泛的肝细胞坏死、残存肝细胞结节性再生、结缔组织增生与纤维隔形成，导致肝小叶结构破坏和假小叶形成，肝脏逐渐变形、变硬而发展为肝硬化。早期由于肝脏代偿功能较强可无明显症状，后期则以肝功能损害和门脉高压为主要表现，并有多系统受累，晚期常出现上消化道出血、肝性脑病、继发感染、脾功能亢进、腹水、癌变等并发症。肝硬化除了进行肝移植之外，目前尚无根治药物，主要在于早期发现和阻止病程进展。YS000002为凝血酶受体PAR-1拮抗剂，已上市用于心血管疾病的治疗。但是尚未发现该分子或其结构类似物对脂肪性肝脏疾病有预防或逆转作用。且PAR-1在脂肪性肝病中的作用并不明确，也没有证据表明抑制PAR-1的活性或功能，一定能够缓解或逆转脂肪性肝病。
技术实现思路
本专利技术的YS000002的分子式为C29H33FN2O4。本专利技术要解决的技术问题是提供一种预防和治疗脂肪性肝病，例如脂肪肝、肝纤维化或肝硬化的药物。专利技术人出人意料地发现化合物YS000002或者与其结构相似性在80%以上的化合物能够明显地缓解脂肪性肝病、脂肪性肝炎、肝纤维化的症状，进而预防肝硬化的发生。因此，将YS000002或其结构类似物作为主要活性成分的药物或药物组合是预防和治疗脂肪性肝病、肝纤维化或肝硬化的理想药物。本化合物具有以下分子结构：需要强调的是，本专利技术中化合物结构相似性的衡量方法包括，但不限于如下：采用二维结构分子指纹的Tanimoto相似性指数来计算化合物的相似性。本专利技术的一个目的是提供YS000002或与其结构相似度在80%以上分子，例如喜巴辛（himbacine）类似物)、其可药用的异构体、盐、溶剂合物、多晶型物、或其中间体化合物在制备预防或治疗脂肪性肝病其相关的疾病的药物中的用途。其中所述脂肪性肝病选自脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化或肝硬化等。本专利技术的化合物具有不对称性碳原子。本专利技术的化合物的碳碳键可使用实线（）、实心楔（）或点楔（)表示。使用实线表示与不对称性碳原子成键相连的包括该碳原子的所有可能的立体异构物（即特定的镜像异构物、消旋混合物等）。使用实心楔或点楔表示与不对称性碳原子成键相连的仅包括所显示的立体异构物。YS000002含有超过1个不对称性碳原子。对于这些化合物中，使用实线表示与不对称性碳原子成键相连的包括所有可能的立体异构物。例如，除非另有指明，YS000002化合物可以镜像异构物和非镜像异构物或消旋物及其他的混合物存在。在YS000002化合物中使用实线表示与1或多个不对称性碳原子连结且在相同化合物中使用实心楔或点楔表示与其他不对称性碳原子成键相连的存在非镜像异构物的混合物。本文使用的“YS000002”随后可被称为“本专利技术的化合物”、“本专利技术”及“YS000002化合物”。定义这些化合物包括该YS000002化合物的所有型式，其包括它的水合物、溶剂化物、异构物、结晶和非结晶型式、类质同形体、多形体、互变异构物及代谢物。例如，本专利技术的化合物或它的可药用的盐可以非溶剂化和溶剂化的形式存在。当与溶剂或水紧密连结时，复合物将具有与湿度无关的充分界定的化学计量。然而，当与溶剂或水以弱键连结时，如通道溶剂化物和吸湿性化合物，该水/溶剂含量将取决于湿度和干燥条件。在此等情况下，非化学计量将成为基准。YS000002的立体异构物包括本专利技术的化合物的顺式和反式异构物、光学异构物（诸如R和S镜像异构物）、非镜像异构物、几何异构物、旋转异构物、构形异构物及互变异构物，包括存有超过1种异构型态的化合物及其他的混合物（诸如消旋物和非镜像异构物对）。亦包括酸加成盐或碱加成盐，其中抗衡离子具光学活性，例如D-乳酸盐或L-离胺酸、或消旋体，例如DL-酒石酸盐或DL-精胺酸。本专利技术药物中所包含的化合物YS000002可以是化合物本身，也可以是其药用衍生物，例如药物上可接受的盐或酯等形式。用于治疗用途的本专利技术的化合物的可药用盐包括本专利技术的化合物的常规的无毒性盐，如由有机或无机酸形成的那些。作为示例，可以提及来源于无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸的盐，和来源于有机酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硬脂酸、乳酸的盐。本专利技术提供了化合物YS000002或与其结构相似度在80%以上分子在制备预防或治疗脂肪性肝病、肝纤维化或肝硬化的药物中的应用。特别的，本专利技术所述药物中作为有效成分的化合物YS000002或其结构相似度在80%以上的化合物的质量体积比为0.1%到99%，药物中包含的药学上可接受的载体的质量体积比为0.1%到99%。本专利技术的化合物YS000002或与其结构相似度在80%以上分子还可与一种或多种糖尿病或脂肪性肝病治疗药物联合以制备预防或治疗脂肪性肝脏疾病的药本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.化合物YS000002或者与其结构相似性在80%以上的化合物，或其可药用的前药、异构体、盐、溶剂合物、多晶型物在制备预防或治疗脂肪性肝病及其相关疾病的药物中的用途。/n

【技术特征摘要】
1.化合物YS000002或者与其结构相似性在80%以上的化合物，或其可药用的前药、异构体、盐、溶剂合物、多晶型物在制备预防或治疗脂肪性肝病及其相关疾病的药物中的用途。


2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述的脂肪性肝病选自脂肪肝、肝细胞脂肪变性、脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎导致的肝纤维化、肝硬化。


3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述脂肪肝选自摄入酒精过量导致的脂肪肝、胰岛素耐受导致的脂肪肝、肥胖导致的脂肪肝、快速减肥导致的脂肪肝、营养不良导致的脂肪肝、糖尿病导致的脂肪肝、高脂血症导致的脂肪肝、接触对肝脏有毒性的物质导致的脂肪肝以及病毒性肝炎导致的脂肪肝、单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化、脂肪性肝硬化；或所述的肝纤维化包括病毒性肝炎导致的肝纤维化、酒精导致的肝纤维化、脂肪肝导致的肝纤维化、自身免疫性疾病导致的肝纤维化、轻度肝纤维化、中度肝纤维化以及重度肝纤维化；或所述的肝硬化选自病毒性肝炎导致的肝硬化、酒精导致的肝硬化、代谢障碍导致的肝硬化、胆汁淤积导致的肝硬化、循环障碍导致的肝硬化、自身免疫性疾病导致的肝硬化、工业毒物和药物导致的肝硬化、营养不良导致的肝硬化、血吸虫病导致的肝硬化、腹水前期的肝硬化、反应性腹水期的肝硬化、顽固性腹水期的肝硬化和肝肾综合征期的肝硬化。


4.根据权利要求1-3之任一项所述的用途，其特征在于：YS000002或者与其结构相似性在80%以上的化合物，与糖尿病或脂肪性肝炎的治疗性药物相组合以制备预防或治疗脂肪性肝病及其相关疾病的药物组合物。<...

【专利技术属性】
技术研发人员：不公告发明人，
申请(专利权)人：杨仑，
类型：发明
国别省市：江苏;32