钙通道抑制剂制造技术

本公开内容描述了米贝拉地尔(mibefradil)的氨基甲酸酯类似物，以及它们的组合物和使用方法。所述化合物阻断电压门控钙通道的一种或多种亚型的活性并且可用于治疗疾病，包括例如癌症。

Calcium channel inhibitors

The present disclosure describes carbamate analogues of mibefradil, their compositions and use methods. The compound blocks the activity of one or more subtypes of voltage-gated calcium channels and can be used in the treatment of diseases, including, for example, cancer.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】钙通道抑制剂相关申请的交叉引用本申请要求于2017年2月15日提交的美国临时申请序列号62/459,355的权益，将其整个公开内容通过引用结合于此。
本申请涉及药学上可用的化合物。本公开内容提供了新型化合物以及它们的组合物和使用方法。本专利技术的化合物阻断电压门控(voltage-gated)钙通道的一种或多种亚型的活性，并且因此可用于治疗与电压门控钙通道的异常活性相关的疾病，例如癌症。
技术介绍
T型钙通道是低电压激活的钙通道，其在膜去极化期间开放并且在动作电位或去极化信号之后介导钙流入到细胞中。已知T型钙通道存在于心肌和平滑肌内，并且还存在于中枢神经系统内的许多神经元细胞中。T型钙通道(瞬时开放钙通道)不同于L型钙通道(长效钙通道)，这是由于其被更大负性膜电位激活的能力、其小的单通道电导以及其对靶向L型钙通道的传统钙通道拮抗药物的非响应性。T型钙通道在小膜去极化之后开放。T型钙通道主要在神经元和心肌细胞功能的背景下进行研究，并且已涉及高兴奋性病症(hyperexcitabilitydisorders)，如癫痫(epilepsy)和心脏功能障碍(cardiacdysfunction)。电压门控钙通道通常不在不可兴奋细胞中表达，但是有证据表明T型钙通道在不可兴奋谱系的癌细胞中表达。T型钙通道通过小膜去极化激活和失活，并且展现出缓慢的失活速率。因此，这些通道可以在低膜电位下携带去极化电流并且介导细胞“窗口”电流，所述细胞“窗口”电流发生在低膜电位或静息膜电位下的激活和稳态失活之间的电压重叠内。T型钙通道可以在非刺激或静息膜电位下维持窗口电流，从而允许由未失活的一部分通道携带的持续的向内钙电流。窗口电流的调控允许T型钙通道在非刺激或静息细胞条件下在电激发细胞(如神经元)和不可兴奋组织两者中调节细胞内钙水平。电压门控钙通道由几个亚基组成。α1亚基是形成通道的跨膜孔的主要亚基。α1亚基也决定了钙通道的类型。仅存在于一些类型的钙通道中的β、α2δ和γ亚基是在通道中起次要作用的辅助亚基。α1亚基由四个结构域(I-IV)构成，其中各个结构域含有6个跨膜区段(S1-S6)，并且各个结构域的S5和S6区段之间的疏水环形成通道的孔。T型钙通道的亚型由特定的α1亚基定义，如表1中所示。表1.T型钙通道亚型名称α1亚基基因CaV3.1α1GCACNA1GCaV3.2α1HCACNA1HCaV3.3α1ICACNA1IT型钙通道涉及与多种疾病和病症相关的病理学，所述疾病和病症包括癫痫、特发性震颤(essentialtremor)、疼痛、神经性疼痛(neuropathicpain)、精神分裂症(schizophrenia)、帕金森病(Parkinson’sdisease)、抑郁、焦虑、睡眠障碍(sleepdisorders)、睡眠失调(sleepdisturbances)、精神病(psychosis)、精神分裂症患者(schizophreniac)、心律失常(cardiacarrhythmia)、高血压、疼痛、癌症、糖尿病、不孕(infertility)和性功能障碍(sexualdysfunction)。J.Neuroscience，1994，14，5485；DrugsFuture，2005，30(6)，573-580；EMBOJ.，2005，24，315-324；DrugDiscoveryToday，2006，11(5-6)，245-253。抑制T型钙通道的化合物以及这样的化合物的用途描述于Giordanetto等人，“T-typecalciumchannelsinhibitors：apatentreview(T型钙通道抑制剂：专利综述)，”ExpertOpin.Ther.Pat.，2011，21，85-101、WO2004035000、WO9304047、WO2006098969、WO2009009015、WO2007002361、WO2007002884、WO2007120729、WO2009054982、WO2009054983、WO2009054984、US20090270413、WO2008110008、WO2009146539、WO2009146540、US8,133,998、WO2010083264、WO2006023881、WO2006023883、WO2005007124、WO2005009392、US2005245535、WO2007073497、WO200707852、WO2008033447、WO2008033456、WO2008033460、WO2008033464、WO2008033465、WO2008050200、WO2008117148、WO2009056934、EP1568695、WO2008007835、KR754325、US7319098、US20100004286、EP1757590、KR2009044924、US2010094006、WO2009035307、US20090325979、KR75758317、WO2008018655、US20080293786和US20100056545，它们各自以其整体通过引用结合于此。概述本公开内容尤其提供了式I的化合物：或其药用盐；其中变量如下所定义。本公开内容还提供了组合物，所述组合物包含式I的化合物或其药用盐，以及至少一种药用载体。本公开内容还提供了治疗癌症的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药用盐。一个或多个实施方案的细节在以下描述中说明。其他特征、目的和优点根据说明书和权利要求书将是明显的。详述应当理解，为了清楚起见在单独实施方案的上下文中描述的本文所述的某些特征也可以在单个实施方案中组合提供。相反地，在单个实施方案的情况中本文所描述的本专利技术的各种特征也可以分开提供或者以任何合适的子组合提供。I.定义除非另有定义，考虑到本公开内容提供的上下文，本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开内容所属的
的普通技术人员通常理解的相同含义。除非另有明确指明，对于术语“例如”和“如”及其语法等同物，应当理解伴随短语“并且不限于”。除非上下文另有明确指明，否则单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“所述(the)”包括复数指代。术语“约”意指“大约”(例如，加上或减去指示值的大约10％)。术语“n元”(其中n是整数)通常描述了在某部分中的成环原子的数量，其中成环原子的数量为n。例如，哌啶基是6元杂环烷基环的一个实例，吡唑基是5元杂芳基环的一个实例，吡啶基是6元杂芳基环的一个实例，并且1，2，3，4-四氢-萘是10元环烷基的一个实例。当该术语用来提及碳环(例如芳基或环烷基)时，所有环原子都是碳原子。当该术语用来提及杂环本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170215 US 62/459,3551.一种式I的化合物：



或其药用盐，其中：
X是O或CH2；
Y是CR1R2、NR3、C(＝O)、C(＝O)NH或NH(C＝O)；
Z是C(＝O)ORZ1或C(＝O)NRZ2RZ3；
n是0、1、2或3；
RN是H或任选取代的C1-4烷基；
R1是H或任选取代的C1-4烷基；
R2是H或任选取代的C1-4烷基；或
R1和R2组合形成C2-4亚烷基，所述C2-4亚烷基与R1和R2所连接的碳原子一起形成3-6元任选取代的环烷基环；
R3是H或任选取代的C1-4烷基；
RZ1是任选取代的C1-4烷基；
RZ2是H或任选取代的C1-4烷基；
RZ3是H或任选取代的C1-4烷基；或
RZ2和RZ3与它们所连接的氮原子组合形成任选取代的4-6元杂环烷基环；并且
Ar是任选取代的C6-10芳基或5-10元任选取代的杂芳基；
其中各个取代的C1-4烷基被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤代、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、OH、CN、NO2、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氧代、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的4-10元杂环烷基和任选取代的5-10元杂芳基；
各个取代的环烷基和杂环烷基被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤代、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、OH、CN、NO2、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基和氧代；并且
各个取代的芳基和杂芳基被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤代、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、OH、CN、NO2、氨基、C1-4烷基氨基和二(C1-4烷基)氨基。


2.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐，其中X是O。


3.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐，其中X是CH2。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药用盐，其中Y是CR1R2。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药用盐，其中RN是未取代的C1-4烷基。


6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药用盐，其中RN是甲基或乙基。


7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药用盐，其中R1是H或未取代的C1-4烷基。


8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药用盐，其中R1是H或甲基。


9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药用盐，其中R2是H或未取代的C1-4烷基。


10.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药用盐，其中R2是H或甲基。


11.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药用盐，其中R1和R2各自是H。


12.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药用盐，其中R1和R2各自是未取代的C1-4烷基。


13.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药用盐，其中R1和R2各自是甲基。


14.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药用盐，其中R1和R2组合形成C2-4亚烷基，所述C2-4亚烷基与R1和R2所连接的碳原子一起形成3-6元任选取代的环烷基环。


15.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药用盐，其中R1和R2组合形成亚乙基，所述亚乙基与R1和R2所连接的碳原子一起形成未取代的环丙基环。


16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药用盐，其中n是1。


17.根据权利要求1至3和5至16中任一项所述的化合物或其药用盐，其中R3是H或未取代的C1-4烷基。


18.根据权利要求1至3和5至16中任一项所述的化合物或其药用盐，其中R3是H。


19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药用盐，其中Z是C(＝O)ORZ1。


20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药用盐，其中RZ1是未取代的C1-4烷基。


21.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其药用盐，其中RZ1是甲基。


22.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药用盐，其中Z是C(＝O)NRZ2RZ3。


23.根据权利要求1至18和22中任一项所述的化合物或其药用盐，其中RZ2是H或未取代的C1-4烷基。


24.根据权利要求1至18和22中任一项所述的化合物或其药用盐，其中RZ2是H或甲基。


25.根据权利要求1至18和22至24中任一项所述的化合物或其药用盐，其中RZ3是任选取代的C1-4烷基。


26.根据权利要求1至18和22至24中任一项所述的化合物或其药用盐，其中RZ3是任选地被1、2或3个基团取代的C1-4烷基，所述基团独立地选自氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷氧基和4-6元杂环烷基。


27.根据权利要求1至18和22至24中任一项所述的化合物或其药用盐，其中RZ3是甲基、N，N-二甲基氨基乙基、N，N-二乙基氨基乙基、甲氧基乙基或吡咯烷基乙基。


28.根据权利要求1至18和22至24中任一项所述的化合物或其药用盐，其中RZ3是甲基、2-(N，N-二甲基氨基)乙基、2-(N，N-二乙基氨基)乙基、2-甲氧基乙基或2-(吡咯烷-1-基)乙基。


29.根据权利要求1至18和22中任一项所述的化合物或其药用盐，其中RZ2和RZ3与它们所连接的氮原子组合形成任选取代的4-6元杂环烷基环。


30.根据权利要求1至18和22中任一项所述的化合物或其药用盐，其中RZ2和RZ3与它们所连接的氮原子组合形成未取代的4-6元杂环烷基环。


31.根据权利要求1至18和22中任一项所述的化合物或其药用盐，其中RZ2和RZ3与它们所连接的氮原子组合形成吗啉基环。


32.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物或其药用盐，其中Ar是任选取代的苯基、任选取代的萘基或5-10元任选取代的杂芳基。


33.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物或其药用盐，其中Ar是5-10元任选取代的杂芳基。


34.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物或其药用盐，其中Ar是任选地被1、2、3或4个基团取代的5-10元杂芳基，所述基团独立地选自卤代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基。


35.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物或其药用盐，其中Ar是任选地被1、2、3或4个基团取代的5-10元杂芳基，所述基团独立地选自氯、甲基、甲氧基和三氟甲基。


36.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物或其药用盐，其中Ar是：








37.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐，其中：
X是O或CH2；
Y是CR1R2；
Z是C(＝O)ORZ1或C(＝O)NRZ2RZ3；
RN是未取代的C1-4烷基；
R1是H或未取代的C1-4烷基；
R2是H或未取代的C1-4烷基；或
R1和R2组合形成C2-4亚烷基，所述C2-4亚烷基与R1和R2所连接的碳原子一起形成3-6元任选取代的环烷基环；
n是0、1、2或3；
RZ1是未取代的C1-4烷基；
RZ2是H或未取代的C1-4烷基；
RZ3是任选取代的C1-4烷基；或
RZ2和RZ3与它们所连接的氮原子组合形成任选取代的4-6元杂环烷基环；并且
Ar是任选取代的苯基、任选取代的萘基或5-10元任选取代的杂芳基。


38.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐，其中：
X是O或CH2；
Y是CR1R2；
Z是C(＝O)ORZ1或C(＝O)NRZ2RZ3；
RN是未取代的C1-4烷基；
R1是H或未取代的C1-4烷基；
R2是H或未取代的C1-4烷基；或
R1和R2组合形成C2-4亚烷基，所述C2-4亚烷基与R1和R2所连接的碳原子一起形成3-6元任选取代的环烷基环；
n是1；
RZ1是未取代的C1-4烷基；
RZ2是H或未取代的C1-4烷基；
RZ3是任选地被1、2或3个基团取代的C1-4烷基，所述基团独立地选自氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷氧基和4-6元杂环烷基，RZ2和RZ3与它们所连接的氮原子组合形成任选取代的4-6元杂环烷基环；并且
Ar是5-10元任选取代的杂芳基。


39.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐，其中：
X是O或CH2；
Y是CR1R2；
Z是C(＝O)ORZ1或C(＝O)NRZ2RZ3；
RN是未取代的C1-4烷基；
R1是H或甲基；
R2是H或甲基；或
R1和R2组合形成亚乙基，所述亚乙基与R1和R2所连接的碳原子一起形成环丙基环；
n是1；
RZ1是未取代的C1-4烷基；
RZ2是H或未取代的C1-4烷基；
RZ3是任选地被1、2或3个基团取代的C1-4烷基，所述基团独立地选自氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷氧基和4-6元杂环烷基，RZ2和RZ3与它们所连接的氮原子组合形成任选取代的4-6元杂环烷基环；并且
Ar是任选地被1、2、3或4个基团取代的5-10元杂芳基，所述基团独立地选自卤代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基。


40.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式I的化合物为式II的化合物：



或其药用盐。


41.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式I的化合物为式III的化合物：



或其药用盐。


42.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式I的化合物为式IV的化合物：



或其药用盐，其中各个RAr独立地选自H、卤代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C1-4烷氧基。


43.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式I的化合物为式V的化合物：



或...

【专利技术属性】
技术研发人员：托马斯·E·理查森，米歇尔·希金，蒂莫西·麦克唐纳，
申请(专利权)人：卡维昂公司，
类型：发明
国别省市：美国;US