The invention provides a compound, a composition and a use method thereof which can be used as SARM1 nad enzyme activity inhibitor. The present disclosure provides compounds, compositions and methods of use for the treatment of neurodegenerative or neurological diseases or disorders.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】SARM1NAD酶活性抑制剂及其用途对相关申请的交叉引用本申请要求2016年9月24日提交的美国临时申请62/399,339、2017年3月20日提交的美国临时申请62/473,805、2017年3月20日提交的美国临时申请62/473,916以及2017年3月20日提交的美国临时申请62/473,921的权益，其每个均通过引用全文并入本申请。专利
本申请涉及可用于抑制SARM1NAD酶活性和/或治疗神经退行性或神经性疾病或病症的各种化合物和组合物，以及方法。
技术介绍
轴突变性是几个神经性病症(包括外周神经病变、创伤性脑损伤和神经退行性疾病)的标志(Gerdts等人,SARM1activationtriggersaxondegenerationlocallyviaNAD(+)destruction.Science3482016，第453-457页，其通过引用全文并入本申请)。例如，在帕金森病和肌萎缩侧索硬化症中，轴突变性是一个先于症状出现和广泛的神经元丢失的早期事件(Kurowska等人，2017；Fischer等人，AxonaldegenerationinmotorneurondiseaseNeurodegener.Dis.42007第431-442页；二者均通过引用全文并入本申请)。专利技术简述在一些实施方案中，本公开提供了用作许多神经性病症的治疗靶标的酶，所述许多神经性病症涉及轴突变性或轴突病变。在某些实施方案中，本公开提供了用于鉴定和/或表征SARM1抑制剂的...
【技术保护点】
1.一种抑制SARM1 NAD酶活性和/或在有此需要的患者中治疗神经退行性或神经性疾病或病症的方法，所述方法包括向所述患者施用根据式I
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20160924 US 62/399,339;20170320 US 62/473,805;20171.一种抑制SARM1NAD酶活性和/或在有此需要的患者中治疗神经退行性或神经性疾病或病症的方法，所述方法包括向所述患者施用根据式IA所示的组合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
XA为-S-、-SO-或-SO2-；
R1A为氢、C1-4脂族基、碱金属、碱土金属、铵或N+(C1–4烷基)4；
环AA选自苯并稠合环和5-6元杂芳族稠合环，所述5-6元杂芳族稠合环具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子；
环BA选自苯基，8-10元双环芳香碳环，具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和的单环杂环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环；
RXA和RYA独立地为氢、任选地被1-4个卤素取代的C1-4脂族基、-ORA、-SRA、-N(RA)2、-N(RA)C(O)RA、-C(O)N(RA)2、-N(RA)C(O)N(RA)2、-N(RA)C(O)ORA、-OC(O)N(RA)2、-N(R)S(O)2RA、-S(O)2N(RA)2、-C(O)RA、-C(O)ORA、-OC(O)RA、-S(O)RA、-S(O)2RA、苯基、8-10元双环芳香碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和的单环杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环、或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环；
每个RA独立地为氢或选自下组的任选被取代的基团：C1-6脂族基、3-8元饱和或部分不饱和的单环碳环、苯基、8-10元双环芳香碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和的单环杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环、或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环；
mA和nA独立地为0、1、2或3。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述式IA所示的化合物选自下组：
3.根据权利要求1所述的方法，其中XA为–SO-。
4.根据权利要求1所述的方法，其中nA为0或1，且mA为2或3。
5.根据权利要求1所述的方法，其中环AA为芳基并稠合环，且环BA为杂芳基环。
6.根据权利要求1所述的方法，其中环AA为苯并稠合环，且环BA为吡啶环。
7.根据权利要求1所述的方法，其中环AA为杂芳族稠合环，且环BA为杂芳基环。
8.根据权利要求1所述的方法，其中环AA选自下组：吡啶并稠合环、嘧啶并稠合环、哒嗪并稠合环、吡嗪并稠合环、三嗪并稠合环、吡咯并稠合环、噻吩并稠合环、呋喃并稠合环、噻唑并稠合环、异噻唑并稠合环、咪唑并稠合环、吡唑并稠合环、恶唑并稠合环和异恶唑并稠合环。
9.根据权利要求1所述的方法，其中环BA选自下组：苯基、联苯基、萘基、蒽基、茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘基亚胺基、菲啶基、四氢萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、恶二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。
10.根据权利要求1所述的方法，其中R1A为氢、C1-4脂族基或碱金属。
11.根据权利要求1所述的方法，其中R1A为氢、甲基或钠。
12.根据权利要求1所述的方法，其中RYA为氢、任选地被1-4个卤素或-ORA取代的C1-4脂族基；以及RA为任选地被取代的C1-6脂族基。
13.根据权利要求12所述的方法，其中RYA为氢、-CH3、-OCH3、-OCH2CF3或-O(CH2)3OCH3。
14.根据权利要求1所述的方法，其中RXA为氢、–ORA或杂芳基；以及RA为任选地被取代的C1-6脂族基或苄基。
15.根据权利要求14所述的方法，其中RXA为氢、-OCH3、-OCHCF2、吡咯基或-OCH2-苯基。
16.根据权利要求1所述的方法，其中将所述式IA所示化合物作为药学上可接受的组合物的一部分进行施用。
17.根据权利要求1所述的方法，其中将所述式IA所示化合物进行口服施用。
18.根据权利要求1所述的方法，其中所述式IA所示化合物以0.01-100mg/kg患者体重的范围进行施用。
19.根据权利要求1所述的方法，其中所述神经退行性或神经性疾病或病症与轴突变性、轴突损伤、轴突病变、脱髓鞘疾病、脑桥中央髓鞘溶解症、神经损伤疾病或病症、代谢疾病、线粒体疾病、代谢轴突变性、由白质脑病或脑白质营养不良导致的轴突损伤相关。
20.根据权利要求1所述的方法，其中所述神经退行性或神经性疾病或病症选自下组：脊髓损伤、中风、多发性硬化、进行性多灶性白质脑病、先天性髓鞘发育不良、脑脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎、脑桥中央髓细胞溶解症、渗透性低钠血症、缺氧性脱髓鞘、缺血性脱髓鞘、肾上腺脑白质营养不良、亚历山大病、尼曼-皮克病、佩利措伊斯-梅茨巴赫病、脑室周围白质软化病、球形细胞脑白质营养不良(Krabbe病)、华勒变性、视神经炎、横贯性脊髓炎、肌萎缩侧索硬化症(ALS、LouGehrig病)、亨廷顿病、阿尔茨海默病、帕金森病、泰-萨克斯病、高歇氏病、Hurler综合征、创伤性脑损伤、放射后损伤、化疗引起的神经系统并发症(化疗引起的神经病变、CIPN)、神经病变、急性缺血性视神经病变、维生素B12缺乏症、孤立性维生素E缺乏综合征、巴-科综合征、青光眼、莱伯氏遗传性视神经萎缩(神经病变)、莱伯先天性黑朦、视神经脊髓炎、异染性脑白质营养不良、急性出血性脑白质炎、三叉神经痛、贝尔麻痹、脑缺血、多系统萎缩、外伤性青光眼、热带痉挛性下肢瘫痪、人T淋巴细胞病毒1(HTLV-1)相关性脊髓病、西尼罗河病毒性脑病、拉克罗斯病毒性脑炎、布尼亚病毒性脑炎、小儿病毒性脑炎、特发性震颤、腓骨肌萎缩症、运动神经元疾病、脊髓性肌萎缩症(SMA)、遗传性感觉和自主神经病变(HSAN)、肾上腺髓鞘病、进行性核上麻痹(PSP)、弗里德里希共济失调、遗传性共济失调、噪音引起的听力丧失、先天性听力丧失、路易体痴呆、额颞叶痴呆、淀粉样变性、糖尿病神经病变、HIV神经病变、肠神经病和轴突病、吉兰-巴雷综合征和严重急性运动轴突神经病变(AMAN)。
21.一种抑制SARM1NAD酶活性和/或在有此需要的患者中治疗神经退行性或神经性疾病或病症的方法，所述方法包括向所述患者施用根据式IB所述的组合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X1B和X2B独立地为-O-、-S-或–NRB-，前提是X1B和X2B中的一个为-O-或-S-，并且X1B和X2B不同时为–O-；
YB为–N-或–CH-；
每个R1B独立地为氢或任选地被取代的C1-4脂族基；
环AB选自苯基、8-10元双环芳香碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和的单环杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环、或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环；
每个RXB独立地为氢、卤素或选自下组的任选被取代的基团：C1-6脂族基、3-8元饱和或部分不饱和的单环碳环、苯基、8-10元双环芳香碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和的单环杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环、或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环；
每个RB独立地为氢或选自下组的任选被取代的基团：C1-6脂族基、3-8元饱和或部分不饱和的单环碳环、苯基、8-10元双环芳香碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和的单环杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环、或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环；
LB为共价键、C1-6元直链或支链二价烃链、环丙亚基、环丁亚基或氧杂环丁亚基；以及
nB为0、1、2、3或4。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述式IB所示化合物选自下组：
23.根据权利要求21所述的方法，其中X1B和X2B为-S-，且YB为–N-。
24.根据权利要求21所述的方法，其中环AB为芳基或杂芳基。
25.根据权利要求21所述的方法，其中环AB选自下组：苯基、联苯基、萘基和蒽基。
26.根据权利要求21所述的方法，其中环AB选自下组：茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘基亚胺基、菲啶基、四氢萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、恶二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。
27.根据权利要求21所述的方法，其中R1B为任选地被取代的C1-4脂族基。
28.根据权利要求21所述的方法，其中R1B为甲基。
29.根据权利要求21所述的方法，其中LB为共价键或1-6元直链或支链二价烃链。
30.根据权利要求21所述的方法，其中LB为共价键或亚甲基。
31.根据权利要求21所述的方法，其中RXB为氢、卤素或任选地被取代的C1-6脂族基。
32.根据权利要求21所述的方法，其中RXB为氢或-Cl。
33.根据权利要求21所述的方法，其中将所述式IB所示化合物作为药学上可接受的组合物的一部分进行施用。
34.根据权利要求21所述的方法，其中将所述式IB所示化合物进行口服施用。
35.根据权利要求21所述的方法，其中所述式IB所示化合物以0.01-100mg/kg患者体重的范围进行施用。
36.根据权利要求21所述的方法，其中所述神经退行性或神经性疾病或病症与轴突变性、轴突损伤、轴突病变、脱髓鞘疾病、脑桥中央髓鞘溶解症、神经损伤疾病或病症、代谢疾病、线粒体疾病、代谢轴突变性、由白质脑病或脑白质营养不良导致的轴突损伤相关。
37.根据权利要求21所述的方法，其中所述神经退行性或神经性疾病或病症选自下组：脊髓损伤、中风、多发性硬化、进行性多灶性白质脑病、先天性髓鞘发育不良、脑脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎、脑桥中央髓细胞溶解症、渗透性低钠血症、缺氧性脱髓鞘、缺血性脱髓鞘、肾上腺脑白质营养不良、亚历山大病、尼曼-皮克病、佩利措伊斯-梅茨巴赫病、脑室周围白质软化病、球形细胞脑白质营养不良(Krabbe病)、华勒变性沃勒变性、视神经炎、横贯性脊髓炎、肌萎缩侧索硬化症(ALS、LouGehrig病)、亨廷顿病、阿尔茨海默病、帕金森病、泰-萨克斯病、高歇氏病、Hurler综合征、创伤性脑损伤、放射后损伤、化疗引起的神经系统并发症(化疗引起的神经病变、CIPN)、神经病变、急性缺血性视神经病变、维生素B12缺乏症、孤立性维生素E缺乏综合征、巴-科综合征、青光眼、莱伯氏遗传性视神经萎缩、莱伯先天性黑朦、视神经脊髓炎、异染性脑白质营养不良、急性出血性脑白质炎、三叉神经痛、贝尔麻痹、脑缺血、多系统萎缩、外伤性青光眼、热带痉挛性下肢瘫痪、人T淋巴细胞病毒1(HTLV-1)相关性脊髓病、西尼罗河病毒性脑病、拉克罗斯病毒性脑炎、布尼亚病毒性脑炎、小儿病毒性脑炎、特发性震颤、腓骨肌萎缩症、运动神经元疾病、脊髓性肌萎缩症(SMA)、遗传性感觉和自主神经病变(HSAN)、肾上腺髓鞘病、进行性核上麻痹(PSP)、弗里德里希共济失调、遗传性共济失调、噪音引起的听力丧失和先天性听力丧失。
38.一种鉴定SARM1NAD酶抑制剂的方法，所述方法包括：
a.提供混合物，所述混合物包含i)SARM1的突变体或片段，ii)NAD+和iii)候选抑制剂，其中所述突变体或片段具有组成型NAD酶活性；
b.孵育所述混合物；
c.在所述孵育后定量所述混合物中的NAD+和ADPR；
d.测定NAD+:ADPR的摩尔比；和
e.如果所述摩尔比大于不含所述候选抑制剂的对照混合物的摩尔比，则将所述候选抑制剂化合物鉴定为NAD酶抑制剂。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述定量所述混合物中的NAD+和ADPR包括进行HPLC分析。
40.根据权利要求38所述的方法，其中所述混合物包含含有所述SARM1的突变体或片段的细胞裂解物。
41.根据权利要求40所述的方法，其中细胞裂解物是包含所述SARM1的突变体或片段的NRK1-HEK293T细胞的裂解物。
42.根据权利要求38所述的方法，其中所述SARM1的突变体或片段是SARM-TIR片段。
43.根据权利要求38所述的方法，其中所述SARM1的突变体或片段由人SARM1的第410至721位残基组成。
44.根据权利要求38所述的方法，其中所述SARM1的突变体或片段由与人SARM1的第410至721位残基同源的鼠SARM1残基组成。
45.根据权利要求38所述的方法，其中所述SARM1的突变体或片段是缺失N-末端自身抑制结构域的SARM1多肽。
46.根据权利要求38所述的方法，其中如果所述NAD+:ADPR的摩尔比大于4:1，则将所述候选抑制剂化合物鉴定为NAD酶抑制剂。
47.根据权利要求40所述的方法，其中所述定量所述裂解物中的NAD+包括进行化学发光测定。
48.一种由SARM1的突变体或片段组成的多肽，其中所述突变体或片段具有组成型NAD酶活性。
49.一种由以下组成的多肽：
SARM1的突变体或片段，其中所述突变体或片段具有组成型NAD酶活性；和
至少一个标签。
50.根据权利要求49所述的多肽，其中所述至少一个标签选自下组：Strep标签、His标签、及其组合。
51.根据权利要求49所述的多肽，其中所述SARM1的突变体或片段是SARM1-TIR片段。
52.根据权利要求49所述的多肽，其由SARM1-TIR片段、His标签和链霉亲和素标签组成。
53.根据权利要求52所述的多肽，其中所述链霉亲和素标签是串联的链霉亲和素标签。
54.根据权利要求49所述的多肽，按照氨基至羧基末端的顺序，其由串联的链霉亲和素标签、SARM1-TIR片段和His标签组成。
55.根据权利要求49所述的多肽，其中所述SARM1的突变体或片段是缺失N-末端自身抑制结构域的SARM1多肽。
56.根据权利要求49所述的多肽，其中所述SARM1的突变体或片段由人SARM1的第410至721位残基组成。
57.根据权利要求49所述的多肽，其中所述SARM1的突变体或片段由与人SARM1的第410至721位残基同源的鼠SARM1残基组成。
58.一种多肽，其具有组成型NAD酶活性，并且与具有组成型NAD酶活性的人SARM1片段的序列具有至少70％的序列同一性。
59.根据权利要求58所述的多肽，其与具有组成型NAD酶活性的人SARM1片段的序列具有至少80％的序列同一性。
60.根据权利要求58所述的多肽，其与具有组成型NAD酶活性的人SARM1片段的序列具有至少90％的序列同一性。
61.根据权利要求58所述的...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·米尔布兰德特，K·埃塞曼，Y·佐佐木，A·迪安东尼奥，X·毛，R·德夫拉吉，R·E·克劳斯，R·O·休斯，
申请(专利权)人：华盛顿大学，达萨玛治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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