适用于治疗的化学实体制造技术

公开了人工化学实体、包含这样的化学实体的药物组合物以及使用所述化学实体的方法。在一些实施方案中，人工化学实体包含选择性结合指定的生物标志物的生物标志物结合部分，以及在体内条件下导致抗体Fc区定位在生物标志物结合部分结合的生物标志物附近的免疫应答触发器。

Chemical entities suitable for treatment

An artificial chemical entity, a pharmaceutical composition comprising such a chemical entity, and a method of using the chemical entity are disclosed. In some embodiments, the artificial chemical entity includes a biomarker binding portion that selectively binds to a designated biomarker, and an immune response trigger that causes the antibody Fc region to be located near the biomarker that binds to the biomarker binding portion under in vivo conditions.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】适用于治疗的化学实体相关申请本申请从于2017年1月30日提交的美国临时专利申请62/499,536获得优先权，其通过引用被包括在本文中，如同在本文中完全阐述。序列表本申请通过引用并入氨基酸序列，该序列存在于名为“DNAaptamerforpatentJan2018_ST25.txt”的文件中，该文件的大小为5千字节，并且创建于2018年1月23日，具有与MS-Windows的操作系统兼容性，并且在此一同提交。专利技术的领域和背景本专利技术在其一些实施方案中涉及医学治疗和药物领域。更具体地，一些实施方案涉及人工化学实体，该人工化学实体包含选择性结合指定的生物标志物的生物标志物结合部分；以及在体内条件下导致抗体Fc区定位在生物标志物结合部分结合的生物标志物附近的免疫应答触发器。本文教导的一些实施方案涉及用于治疗癌症、自身免疫性疾病和传染性疾病的药物递送的领域。本文教导的一些实施方案提供了用于活化天然免疫系统，并且特别是补体系统，以在致病情况下诱导细胞死亡的新技术。在一些这样的实施方案中，免疫系统活化通过IgG或IgG-Fc部分与靶特异性寡核苷酸适体链化学连接(本文有时称为AptuBody)发生。免疫系统、抗体和记忆性B细胞免疫系统是共同工作以保护身体免受“外来”入侵物的攻击的细胞、组织和器官的网络。免疫系统的一个方面是抗体形成系统。抗体可以识别并且结合入侵物，并且发挥将其从循环中带出、使其活性失活、和刺激补体系统以消灭入侵物的作用(参考文献1)。免疫系统以这样的方式被构建使得它不识别与身体相关的抗原，并且因此不产生抗自身抗体，也不攻击和破坏身体组织(参考文献2)。免疫是由抗体的分泌的介导的，并且保护身体免受细胞外有害抗原诸如细菌、病毒、毒素以及其他的侵害。当具有多个(multiple)表位的抗原进入体内时，B细胞的不同克隆识别并产生针对不同表位的抗体。第一次暴露于抗原导致初始B淋巴细胞的活化。这些B细胞分化成产生抗体的浆细胞和记忆性细胞。产生抗体的B细胞通常只在抗原存在于系统中时才产生Ab，并且然后被从体内清除。另一方面，记忆性B细胞可以在系统中保留若干年(参考文献3、4)。记忆性B细胞携带单体IgM样免疫球蛋白表面受体，该受体可以识别并且结合细胞所靶向的特定抗原。当同样的抗原再次进入体内时，该抗原结合B细胞单体IgM样免疫球蛋白表面受体，并且触发刺激B细胞分泌相关抗体，并开始增殖和生成产生抗体的B细胞的机制(参考文献3、4)。IgG结构和IgG结合位点在参考文献4-7中详细描述。轻链的可变结构域(V)携带抗体的抗原结合位点。每种记忆性B细胞携带并且产生识别抗原的特定表位的抗体。因为抗原中存在许多表位，所以存在许多不同的记忆性B细胞，并且因此存在可以识别抗原的抗体(Ab)。针对特定抗原定向的Ab的整个组被称为“多克隆Ab”，而由一种类型的记忆性B细胞产生的Ab被称为“单克隆Ab”(mAb)。mAb可以通过永生化的记忆性B细胞(杂交瘤)的单细胞克隆而在体外扩展(参考文献4、5)。轻链的C1区和重链的C2区包含物种特异性序列，区分来自一个物种与另一个物种的Ab。这些是高度免疫性的序列，并且在引入另一个物种时诱导抗物种-Ab(参考文献6)。使用基因工程，物种特异性序列可以在产生mAb的培养的细胞中被替换，并且改变Ab的物种。IgG的人源化是制备Ab作为用于治疗人类疾病诸如癌症的生物药物的常用方式中的一种(参考文献6、7、8)。重链的两个羧基末端产生Fc区，该Fc区负责补体和T细胞活化，并且特异性结合蛋白-A/蛋白-G。蛋白水解酶木瓜蛋白酶可以将IgGAb裂解成三个部分，Fc区和两个Fab’区(参考文献7)。补体系统补体系统是免疫系统的重要分支，它允许系统消除病原体。补体经典地由附接至细胞表面上的抗原的抗体的存在来活化。经典途径通常由结合颗粒抗原或完整细胞(如病毒、原核生物或真核生物细胞)的表面上的抗原性靶的可溶性抗体复合物的形成来引发，并且涉及血清组分C1、C2、C3和C4的结合和活化。抗原/抗体复合物诱导IgG分子或IgM分子的Fc区的构象变化，暴露C1组分的结合位点。结合后，C1q然后C1r经历构象变化，活化C1r蛋白酶，C1r蛋白酶裂解C1s，形成有活性的酶(参考文献9、10)。活化的级联终止于抗体缔合的细胞主要经由细胞裂解和死亡的消除(参考文献10)。循环的血清缔合的补体调节因子，诸如C1抑制剂，防止周围细胞的杀伤，使补体成为用于杀死病原体的安全系统(参考文献10)。与Ab不同，补体不是物种特异性的，并且在体外起作用，几乎任何补体都将与任何物种相关的Ab结合并且被其活化。自身免疫性疾病自身免疫性紊乱是当免疫系统错误地攻击和破坏健康的身体组织时发生的状况。通常，免疫系统的白细胞帮助保护身体免受有害物质(抗原)，诸如细菌、病毒、毒素、癌细胞和来自另一个人或物种的组织的侵害。免疫系统产生破坏这些有害物质的抗体(参考文献11)。在患有自身免疫性紊乱的患者中，免疫系统将健康的身体组织识别为外来抗原。结果是破坏正常身体组织的免疫应答。这种应答是类似于过敏状况中的应答的超敏反应，其中免疫系统与其正常情况下将忽视的外界物质反应(参考文献2、11)。总的来说，自身免疫性疾病是常见的，达到超过80种不同的类型，影响超过2350万美国人。它们是死亡和残疾的主要原因。然而，一些自身免疫性疾病是罕见的，而其他自身免疫性疾病，诸如桥本氏病，影响许多人。大多数自身免疫性疾病由攻击身体器官的免疫系统引起。由于这些疾病中的一些具有共同的作用机制，它们的治疗基本相同。它们用IVIG、类固醇、血浆除去术(plasmapheresis)或其他细胞毒性治疗和免疫抑制治疗来治疗。癌症标志物和用于癌症治疗的Ab在过去的20年中，已经发现癌细胞正在改变其细胞表面蛋白表达，并且已经发现了许多癌细胞特异的膜相关蛋白。在肿瘤细胞细胞表面表达的这些特异性抗原使它们不同于正常细胞。这些蛋白中的大多数在其他组织中表达和展示，并且因此不诱导免疫系统(参考文献8、12)。然而，这些蛋白非常有趣，特别是因为它们富含抗体的靶，并且因此可以用作用于早期肿瘤诊断、预后和癌症治疗的生物标志物。若干种膜相关蛋白作为药物或抗体的靶的适用性已经在临床前研究和临床研究中进行了验证(参考文献13)。已经在过去的15年中建立了基于抗体的癌症疗法，并且现在是用于治疗患有血液恶性肿瘤和实体瘤的患者的最成功且最重要的策略之一。由于癌细胞表面标志物不诱导人体免疫系统，因此必须将这些抗原引入另一物种的免疫系统中，随后分离mAb并且人源化IgG，以避免形成针对药物的Ab。用于人类使用的针对试剂的单克隆抗体(mAb)的选择和开发还涉及抗体的亲和力(affinity)和亲合力(avidity)、抗体构建体的选择、治疗方法(诸如信号传导消除或免疫效应物功能)以及需要在早期临床试验中严格检查抗体的药代动力学性质和药效学性质(参考文献8、14、15)。基于单克隆抗体的抗癌药物的成功开发源于重组技本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种人工化学实体，包含：/na.生物标志物结合部分，所述生物标志物结合部分选择性结合指定的生物标志物；以及/nb.免疫应答触发器，所述免疫应答触发器在体内条件下导致抗体Fc区定位在所述生物标志物结合部分结合的所述生物标志物附近。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170130 US 62/499,5361.一种人工化学实体，包含：
a.生物标志物结合部分，所述生物标志物结合部分选择性结合指定的生物标志物；以及
b.免疫应答触发器，所述免疫应答触发器在体内条件下导致抗体Fc区定位在所述生物标志物结合部分结合的所述生物标志物附近。


2.如权利要求1所述的化学实体，其中所述指定的生物标志物位于细胞或病毒包膜的表面上，并且在体内条件下，所述免疫应答触发器导致抗体Fc区定位在所述表面附近。


3.如权利要求1至2中任一项所述的化学实体，其中所述生物标志物结合部分包含选自由以下组成的组的化学基团：构成寡核苷酸适体链的寡核苷酸、构成肽适体链的寡肽、所述指定的生物标志物的配体、受体配体、生长因子和小分子残基。


4.如权利要求1至3中任一项所述的化学实体，其中所述生物标志物结合部分包含选择性结合所述指定的生物标志物的寡核苷酸适体链。


5.如权利要求4所述的化学实体，其中所述生物标志物结合部分选自由以下组成的组：DNA链、RNA链、包含RNA和DNA两者的链以及包含修饰的核酸的链。


6.如权利要求4至5中任一项所述的化学实体，其中所述生物标志物结合部分的长度不少于15个核酸残基。


7.如权利要求4至6中任一项所述的化学实体，其中所述生物标志物结合部分的长度不多于80个核酸残基。


8.如权利要求1至7中任一项所述的化学实体，其中所述细胞选自由以下组成的组：病原体、病变细胞和记忆性自身免疫细胞。


9.如权利要求1至8中任一项所述的化学实体，其中所述生物标志物选自由以下组成的组：
抗原；以及
所述细胞的表面上表达的实体，所述实体选自由以下组成的组：蛋白、多肽、寡肽、肽、糖肽、神经节苷脂、脂质、磷脂、碳水化合物和小分子。


10.如权利要求9所述的化学实体，其中所述生物标志物是选自由以下组成的组的抗原：癌症标志物、自身免疫记忆细胞上的免疫球蛋白独特位、病毒抗原、细菌抗原、寄生虫抗原、原生动物抗原和朊病毒。


11.如权利要求1至10中任一项所述的化学实体，其中所述生物标志物结合部分通过非共价缔合键键合至所述免疫应答触发器。


12.如权利要求1至10中任一项所述的化学实体，其中所述生物标志物结合部分通过共价键直接共价键合至所述免疫应答触发器。


13.如权利要求12所述的化学实体，其中所述生物标志物结合部分包含选择性结合所述指定的生物标志物的寡核苷酸适体链，并且其中所述共价键通过所述寡核苷酸链的5’末端形成。


14.如权利要求12所述的化学实体，其中所述生物标志物结合部分包含选择性结合所述指定的生物标志物的寡核苷酸适体链，并且其中所述共价键通过所述寡核苷酸链的3’末端形成。


15.如权利要求12至14中任一项所述的化学实体，其中所述共价键通过选自由以下组成的组的反应性基团的残基形成：NH2、SH、COOH、PO4、甲苯磺酰基、硫醇、光反应性基团和亲和偶联成员。


16.如权利要求1至10中任一项所述的化学实体，还包含通过非共价缔合键键合至所述生物标志物结合部分的接头。


17.如权利要求1至10中任一项所述的化学实体，还包含通过共价键共价键合至所述生物标志物结合部分的接头。


18.如权利要求17所述的化学实体，其中所述生物标志物结合部分包含选择性结合所述指定的生物标志物的寡核苷酸适体链，并且其中所述共价键通过所述寡核苷酸链的5’末端形成。


19.如权利要求17所述的化学实体，其中所述生物标志物结合部分包含选择性结合所述指定的生物标志物的寡核苷酸适体链，并且其中所述共价键通过所述寡核苷酸链的3’末端形成。


20.如权利要求17至19中任一项所述的化学实体，其中所述共价键通过选自由以下组成的组的反应性基团的残基形成：NH2、SH、COOH、PO4、甲苯磺酰基、硫醇、光反应性基团和亲和偶联成员。


21.如权利要求16至20中任一项所述的化学实体，其中所述免疫应答触发器通过非共价缔合键键合至所述接头。


22.如权利要求16至20中任一项所述的化学实体，其中所述免疫应答触发器共价键合至所述接头。


23.如权利要求16至22中任一项所述的化学实体，其中所述接头是包含单独的单体残基的链，所述单体残基选自由以下组成的组：单糖残基、核苷酸残基及其组合。


24.如权利要求23所述的化学实体，其中所述链是线性的。


25.如权利要求2...

【专利技术属性】
技术研发人员：奥菲尔·努斯鲍姆，博阿兹·穆萨菲亚，
申请(专利权)人：奥菲尔·努斯鲍姆，博阿兹·穆萨菲亚，
类型：发明
国别省市：以色列;IL