微细纳米化药剂及其应用制造技术

本发明专利技术的目的在于提供具有比以往的药剂更高的治疗效果的新药剂。通过提供分散于溶剂中的有效成分的平均粒径为直径1～20nm的微细纳米化药剂，上述课题得到解决。

Micro nano chemicals and their application

The aim of the invention is to provide a new medicament with higher therapeutic effect than the previous medicament. The above problem is solved by providing the micro nano chemicals with an average particle size of 1-20 nm for the effective components dispersed in the solvent.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】微细纳米化药剂及其应用
本专利技术涉及分散于溶剂中的有效成分的平均粒径为直径1～20nm的微细纳米化药剂、该药剂的作为微血管血流减少剂的用途、使用该药剂的肿瘤和/或炎症性疾病的处置方法等。
技术介绍
癌细胞及癌组织的基质细胞分泌血管内皮生长因子(VEGF)等血管生成因子，形成从组织内已存在的血管系统分支的新的血管网。该新的血管网不认为提供癌组织的生长所需的营养，或成为转移时的路径。于是，为了不使营养从这些肿瘤血管供给至癌组织，着重于抑制肿瘤血管生成或使血管发生栓塞的治疗方法，进行着用于使小血管栓塞的药剂的开发。但是，肿瘤血管如前所述形成细密的血管网，因此难以仅选择性地使肿瘤血管栓塞，大多数情况下采用通过使分支出肿瘤血管的原血管栓塞来阻止营养传输的方法。然而，该方法需要使正常血管栓塞，因此可能会对正常组织造成影响。近年来，向组织的特定部分递送药剂的方法受到关注。通过血管造影等特定肿瘤部位，向对该肿瘤部位进行营养供给的动脉注入微导管，从其投入抗癌剂等药剂的该方法被称为超选择动脉灌注法，可向特定部位选择性地以高浓度递送药剂，被认为与全身化学疗法相比副作用更少，效果更好。如上所述，使用插入血管的医疗器具进行治疗的血管内治疗因能够以低侵入方式获得高效果而受到关注，但现状是对于肿瘤血管等各种各样的微血管的治疗方法在临床上的实用化并不充分。近年来，对应用超选择动脉灌注法对肿瘤血管或其支持血管给予栓塞剂等使血管栓塞的方法进行着开发。例如，专利文献1中记载了含有作为抗癌剂的紫杉醇的微球血管栓塞剂。记载了该制剂的目的之一是以物理方式栓塞流入肿瘤血管的血流，因此制剂的粒径在干燥状态下为100～350μm。现有技术文献专利文献专利文献1:日本专利特表2008-513381号公报专利技术的概要专利技术所要解决的技术问题本专利技术的目的在于提供特别对于细胞具有高渗透效果的新药剂。解决技术问题所采用的技术方案本专利技术人在对局部递送抗癌剂的使用超选择动脉灌注法的血管内治疗进行研究的过程中，发现如果将分散于生理盐水中的吉西他滨盐酸盐(健择(Gemzar))与甘草酸铵混合，则形成具有约60～120nm左右的平均粒径的制剂，所述制剂发挥使肿瘤血管的高血流减少，使肿瘤血管的密度降低的效果，认为该效果可能是由于抗癌剂的粒径小，因而药剂容易地通过肿瘤血管的血管壁到达肿瘤组织。基于所述发现，对用于癌症的血管内疗法的制剂进一步继续研究的过程中，发现通过减小制剂的粒径，可使制剂递送至肿瘤细胞内，甚至是肿瘤细胞的核内，因而例如用作微血管血流减少剂的情况下，发挥使肿瘤血管密度进一步降低等较高的治疗效果，从而完成了本专利技术。即，本专利技术涉及以下所示的专利技术。(1)一种微细纳米化药剂，其中，分散于溶剂中的有效成分的平均粒径为直径1～20nm。(2)根据(1)的微细纳米化药剂，其中，分散于溶剂中的有效成分的粒度分布为直径1～20nm。(3)根据(1)或(2)的微细纳米化药剂，其中，微细纳米化采用放射线照射。(4)根据(1)～(3)所述的微细纳米化药剂，其中，有效成分为抗癌剂。(5)根据(1)～(4)所述的微细纳米化药剂，其中，该药剂为肿瘤血管或炎症血管血流减少剂。(6)根据(5)的微细纳米化药剂，其中，有效成分包括免疫检查点抑制剂。(7)一种对药剂进行微细纳米化的方法，其中，包括对所述药剂照射100～200μSv/h的放射线10分钟～60分钟的工序。(8)根据(7)的方法，其中，放射线以沥青铀矿石为放射线源。(9)根据(7)或(8)的方法，其中，药剂为纳米化的抗癌剂。(10)根据(9)的方法，其中，纳米化的抗癌剂包括吉西他滨盐酸盐与甘草酸铵的混合物。专利技术的效果通过本专利技术，可提供对细胞的渗透性高的新制剂。本申请专利技术的制剂与以往的制剂相比粒径极小，所以可通过细胞膜，甚至核膜，因此成为特别是对细胞可发挥高效果的制剂。所述制剂作为以使流至微血管、特别是肿瘤血管和炎症血管的血流减少为目的的制剂使用的情况下特别好地发挥效果。具有微血管的疾病、特别是肿瘤部位中，血管网因过度发达的微血管而复杂化，结果流入大量的血液而导致血流阻滞，疾病部位呈低氧状态。然而，通过用本专利技术的药剂选择性地使流至微血管的血流减少，血流的阻滞得到消除，可改善微血管周边的低氧状态。一旦低氧状态得到改善，癌症干细胞巢(niche)被破坏，由此癌细胞的增殖被抑制，结果可对癌细胞进行处置。所述机理在发生癌症的脏器中也起到效果，因此可对于任何癌症确立同样有效的处置方法。附图的简单说明图1是表示将纳米化抗癌剂通过放射线照射微细纳米化而得的制剂的粒度分布测量的结果的图。上方的图表为表示粒子的粒度分布的图表，下方的表为峰的数据。放射线照射前存在于峰2位置(60nm附近)的峰通过放射线照射迁移至峰1位置(4nm附近)。图2是表示微细纳米化免疫检查点抑制剂的粒径测量的结果的图表。A表示微细纳米化CBT制剂A的粒度分布测量的结果，B表示微细纳米化CBT制剂B的粒度分布测量的结果。实施专利技术的方式以下，对本专利技术进行详细说明。＜1＞本专利技术的微细纳米化药剂本专利技术提供一种微细纳米化药剂，其中，分散于溶剂中的有效成分的平均粒径为直径约1～20nm。本专利技术中，“药剂”是指显示特定的药理学效果的有效成分(化合物)本身，但有时也表示包含该有效成分的制剂(组合物)。本专利技术中，“微细纳米化药剂”是指具有小至显示比以往的药剂更高的细胞膜通过性的程度的粒径的药剂，例如为具有小于40nm的粒径的药剂，但并不仅限于此。微细纳米化药剂可以是通过单独或与其他成分组合分散于溶剂而形成较小的粒径的药剂，也可以是分散于溶剂后实施减小粒径的处理而得的药剂。作为减小粒径的方法，可使用例如振荡、稀释、搅拌等该
中通常所用的方法。本专利技术中，“微血管”是指构成在特定的疾病部位新生的微血管网的血管。作为微血管的特征，可例举与通常的血管相比，无秩序且过密，存在大量动静脉的短路，血管壁的渗透性高。作为微血管的例子，可例举例如肿瘤血管、炎症血管、缺血的周围血管、长期持续疼痛部位的血管等，但并不仅限于此。本专利技术的一种形态中，微血管较好是肿瘤血管和炎症血管，更好是肿瘤血管。本专利技术中，“肿瘤血管”典型的是指从已有的血管分支新生的构成肿瘤组织内可见的无秩序、过密且存在大量动静脉短路的血管网的血管。肿瘤血管主要通过肿瘤细胞和肿瘤组织内的基质细胞分泌的血管内皮生长因子(VEGF)等血管生成因子形成，结构不稳定，具有高通过性。该血管不仅向肿瘤细胞供给氧和营养，还参与血行性转移。本说明书中，“炎症血管”是指由在炎症部位产生的炎症性细胞因子诱导的新生血管，典型的可例举例如类风湿关节炎中构成在滑膜新生的血管网的血管等。本专利技术中，“长期持续疼痛部位的血管”是指主诉持续3个月以上的慢性疼痛的被诊断为变形性骨关节炎、肌腱炎、筋膜炎等的疾病本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种微细纳米化药剂，其中，分散于溶剂中的有效成分的平均粒径为直径1～20nm。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20160826 JP 2016-1659961.一种微细纳米化药剂，其中，分散于溶剂中的有效成分的平均粒径为直径1～20nm。


2.根据权利要求1所述的微细纳米化药剂，其中，分散于溶剂中的有效成分的粒度分布为直径1～20nm。


3.根据权利要求1或2所述的微细纳米化药剂，其中，微细纳米化采用放射线照射。


4.根据权利要求1～3中的任一项所述的微细纳米化药剂，其中，有效成分为抗癌剂。


5.根据权利要求1～4中的任一项所述的微细纳米化药剂，...

【专利技术属性】
技术研发人员：奥野哲治，
申请(专利权)人：奥野哲治，
类型：发明
国别省市：日本;JP