包含紫杉烷的纳米颗粒及其用途制造技术

将对称和不对称支化均聚物在表面水平上用能够与紫杉烷形成聚集体的官能团进行改性，所述紫杉烷例如紫杉醇及其衍生物不溶于水或水溶性差。通过紫杉烷与均聚物的相互作用形成聚集体。这种聚集体改善了药物的溶解性、稳定性、递送和效力。

Nanoparticles containing taxane and their applications

The symmetrical and asymmetric branched homopolymers are modified at the surface level with functional groups capable of forming aggregates with taxane, such as Taxol and its derivatives, which are insoluble in water or poorly soluble in water. Through the interaction between taxane and homopolymer, aggregates are formed. This aggregation improves the solubility, stability, delivery and potency of the drug.

【技术实现步骤摘要】
包含紫杉烷的纳米颗粒及其用途本申请是申请日为2014年2月1日，申请号为201480018957.7，专利技术名称为“包含紫杉烷的纳米颗粒及其用途”的专利技术专利申请的分案申请。
本公开涉及表面改性的支化聚合物(MBP)或线性聚合物，其可以是表面改性的对称支化聚合物(SBP)、表面改性的非对称支化聚合物(ABP)、或具有至少一条链末端被疏水性基团改性的线性聚合物，其暴露于不溶于水或水溶性差的紫杉烷中可形成复合纳米颗粒或纳米聚集体，其中该药物在疏水性结构域(如在疏水性部分、片段或位点所在的表面或结构中)或附近分散或沉积。感兴趣的颗粒或聚集体是稳定的，例如，可以干燥和再水化。所述纳米颗粒或纳米聚集体的直径在约20nm至500nm的范围内。疏水的、静电的、金属配体相互作用、氢键和其他分子相互作用可参与到不溶于水或水溶性差的紫杉烷和均聚物的自发相互作用中以形成聚集体。感兴趣的颗粒或聚集体具有控制释放的特性，从而具有实用性，例如作为在宿主中控制释放紫杉烷的载体用于治疗合适的疾病等。例如，本公开涉及这类聚合物用于体内递送紫杉烷，如紫杉醇及其衍生物的用途，并且在治疗癌症中具有低毒性、改善的溶解性、更大的生物利用度以及提高的效率。
技术介绍
对称支化聚合物最近开发并研究了一类新的被称为树枝状聚合物(dendriticpolymer)的聚合物——包括星形树枝状大分子(Starburstdendrimer)(或致密星状聚合物)和梳形树枝状接枝物(Combburstdendrigraft)(或超梳状支化聚合物)——的各种工业应用。这些聚合物通常具有：(a)定义明确的核心分子，(b)至少两个具有对称(相等长度)分支和分支连接点的同心的树枝状层(代)，以及(c)外表面基团，如在美国专利号4,435,548、4,507,466、4,568,737、4,587,329、5,338,532、5,527,524和5,714,166中记载的基于聚酰胺-胺(PAMAM)的支化聚合物和树枝状大分子。其他的实例包括聚亚乙基亚胺(PEI)树枝状大分子，如在美国专利号4,631,337中记载的那些；聚亚丙基亚胺(PPI)树枝状大分子，如在美国专利号5,530,092、5,610,268和5,698,662中记载的那些；Frechet型聚醚和聚酯树枝状大分子、核壳构造树枝状大分子(coreshelltectodendrimer)和其他，例如在Newkome等编辑的“DendriticMolecules”，VCHWeinheim，1996中；Frechet&Tomalia编辑的“DendrimersandOtherDendriticPolymers”，JohnWiley&Sons,Ltd.，2001；以及美国专利号7,754,500中记载。梳形树枝状接枝物由核心分子和具有对称分支的同心层通过分步合成方法构建。与树枝状大分子不同，梳形树枝状接枝物或聚合物由单分散的线性聚合的构造块(buildingblock)产生(美国专利号5,773,527、5,631,329和5,919,442)。此外，分支模式与树枝状大分子的不同。例如，梳形树枝状接枝物沿聚合物骨架(主链)形成分支连接点(链分支)，而星形树枝状大分子常常在末端形成分支(末端分支)。由于所使用的活性聚合技术，那些聚合物(核心和分支)的分子量分布(Mw/Mn)常常很窄。因此，通过在接枝上接枝(graft-on-graft)的方法制备的梳形树枝状接枝物中明确定义的Mw/Mn比例常常接近1。SBP(如树枝状大分子)主要是经过发散或收敛合成方法通过重复的保护和去保护步骤制备。由于树枝状大分子利用小分子作为核心和分支的构造块，树枝状大分子的分子量分布常常是确定的。在低代的情况下，可获得单一分子量的树枝状大分子。尽管树枝状大分子常常利用小分子单体作为构造块，树枝状接枝物却使用线性聚合物作为构造块。除了树枝状大分子和树枝状接枝物之外，其他SBP包括对称星形或梳形聚合物，如对称星形或梳形聚环氧乙烷(PEO)、聚乙二醇(PEG)、PEI、PPI、聚噁唑啉(POX)、聚甲基噁唑啉(PMOX)、聚乙基噁唑啉(PEOX)、聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚二甲基硅氧烷或其结合物。不对称支化聚合物与SBP不同，不对称支化聚合物(ABP)尤其是不对称支化树枝状大分子或规则的ABP(规则-ABP)常常具有核心、受控制的或明确定义的不对称(不同的长度)分支和不对称分支连接点，如美国专利号4,289,872、4,360,646和4,410,688中记载。另一方面，无规ABP(无规-ABP)具有：a)无核心、b)外部和内部的官能团、c)无规/可变化的分支长度和模式(即末端分支和链分支)以及d)不均匀分布的内部空隙空间。Jones等，J.Org.Chem.9，125(1944)；Jones等，J.Org.Chem.30,1994(1965)和Dick等，J.Macromol.Sci.Chem.，A4(6)，1301-1314，(1970)报道了无规-ABP的合成和机理，如由PEI制备的那些。Litt(J.Macromol.Sci.Chem.A9(5),703-727(1975))和Warakomski(J.Polym.Sci.Polym.Chem.28,3551(1990))报道了由POX，即聚(2-甲基噁唑啉)和聚(2-乙基噁唑啉)制备的那些无规-ABP。无规-ABP的合成常常涉及一锅煮发散法(one-potdivergent)或一锅煮收敛法(one-potconvergent)。均聚物均聚物可涉及由相同重复单元构成的聚合物或聚合物骨架，也就是说，均聚物由相同的单体产生(例如，PEI线性聚合物、POX线性聚合物、PEI树枝状大分子、聚酰胺-胺(PAA)树枝状大分子或POX树枝状接枝物和无规支化聚合物)。所述单体可以是简单的化合物或复合物或化合物的组装物(assemblage)，其中所述组装物或复合物是均聚物中的重复单元。因此，如果一个组装物是由三种化合物A、B和C构成，则该复合物可被描述为ABC。另一方面，出于本公开的目的，由(ABC)-(ABC)-(ABC)…构成的聚合物是均聚物。均聚物可以是线性的或支化的。因此，在无规支化PEI的情况下，尽管存在不同长度的分支和随机存在的分支，出于本公开的目的，该分子是均聚物，因为支化聚合物是由单一的单体——亚乙基亚胺或氮丙啶重复单元——构成的。而且，可以将一种或多种单体或复合物单体组分进行改性、取代、衍生化等，例如经改性以携带官能团。出于本公开的目的，这类分子为均聚物，因为骨架由单一的简单或复杂的单体构成。水溶性差的药物：紫杉烷紫杉醇是一种不溶于水的药物，由Bristol-MyersSquibb以出售。紫杉醇来源于太平洋紫杉树，短叶红豆杉(Wan等，J.Am.Chem.Soc.93:2325，1971)。紫杉烷类，包括紫杉醇和多西紫杉醇，被用于治疗各种癌症，包括乳腺癌、卵巢癌和肺癌、以及结肠、和头部、颈部癌症等。然而，紫杉醇本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，包括/n聚集体，其包括/na)聚噁唑啉，其包含至少一个用疏水部分改性的第一末端基团，其中所述聚噁唑啉还包含线性部分、支化部分或两者，并且所述支化部分包含对称支化聚合物、不对称支化聚合物或其组合；其中所述聚噁唑啉包括的单体与引发剂之比为60:1至80:1，以及/nb)紫杉烷，其中所述聚噁唑啉和所述紫杉烷的聚合物/紫杉烷重量比为6:1至8:1；并且所述聚集体在冻干之前大小为70nm至90nm；/n以及/n一种或多种药物上可接受的载体。/n

【技术特征摘要】
20130205 US 61/760,8901.一种药物组合物，包括
聚集体，其包括
a)聚噁唑啉，其包含至少一个用疏水部分改性的第一末端基团，其中所述聚噁唑啉还包含线性部分、支化部分或两者，并且所述支化部分包含对称支化聚合物、不对称支化聚合物或其组合；其中所述聚噁唑啉包括的单体与引发剂之比为60:1至80:1，以及
b)紫杉烷，其中所述聚噁唑啉和所述紫杉烷的聚合物/紫杉烷重量比为6:1至8:1；并且所述聚集体在冻干之前大小为70nm至90nm；
以及
一种或多种药物上可接受的载体。


2.权利要求1的药物组合物，其中所述引发剂包括疏水性亲电子分子。


3.权利要求1的药物组合物，其中所述引发剂包括烃。


4.权利要求3的药物组合物，其中所述烃包含2至约22个碳原子，所述烃是饱和的或不饱和的。


5.权利要求1的药物组合物，其中所述引发剂包括脂族烃、芳族烃或两者的组合。


6.权利要求1的药物组合物，其中所述引发剂包含卤素官能团。


7.权利要求6的药物组合物，其中所述引发剂包括烷基卤化物、芳烷基卤化物、酰基卤化物或其组合。


8.权利要求1的药物组合物，其中所述引发剂包括碘甲烷、溴甲烷、氯甲烷、碘乙烷、溴乙烷、氯乙烷、1-碘丁烷、1-溴丁烷、1-氯丁烷、1-碘己烷、1-溴己烷、1-氯己烷、1-碘十二烷、1-溴十二烷、1-氯十二烷、1-碘-十八烷、1-溴-十八烷、1-氯-十八烷、苄基碘、苄基溴、苄基氯、烯丙基溴、烯丙基氯、酰基溴、酰基氯、苯甲酰溴或苯甲酰氯。


9.权利要求1的药物组合物，其中所述引发剂包含甲苯磺酰基。


10.权利要求1的药物组合物，其中所述聚噁唑啉还包含至少一个第二末端基团，所述第二末端基团包含由乙二胺或其衍生物改性的位点。...

【专利技术属性】
技术研发人员：尹锐，潘京，张羽蓓，周炳森，阎云，
申请(专利权)人：ANP科技公司，明瑞生物医药，
类型：发明
国别省市：美国;US