用于器官保藏的组合物制造技术

本发明专利技术涉及保存器官或组织活性的领域，所述器官或组织待移植到需要这种移植的接受者中。特别地，本发明专利技术涉及sigma 1受体激动剂化合物在保藏溶液中的用途以及包含sigma 1受体激动剂化合物的保藏溶液。

Composition for organ preservation

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于器官保藏的组合物
本专利技术涉及保存器官或组织活性的领域，所述器官或组织待移植到需要这种移植的接受者中。特别地，本专利技术涉及sigma1受体激动剂化合物在保藏溶液中的用途以及包含sigma1受体激动剂化合物的保藏溶液。
技术介绍
器官移植是引起最终状态器官衰竭的几种慢性疾病的仅有的或主要的治疗，例如，终末期肾脏疾病(endstagerenaldisease,ESRD)。在这些情况下器官移植与改善的生存率和生存质量相关。器官从体循环分离、保存和移植引起器官的稳态和新陈代谢的深刻改变。改变的稳态和新陈代谢引起损伤，该损伤可能导致器官的恶化、其之后与接受者的不相容性，或-在为肾脏的情况下-移植物功能延迟恢复。器官在移植(Tx)之前通常被保存，并且在保存和运输期间必须保持活性。器官一旦从循环系统中分离，则缺血性损伤是不可避免的。炎症过程立即发生并导致结构损伤和代谢损伤，最终导致细胞死亡。在分离之后短至数小时之内发生的细胞能量贮备的耗尽导致离子泵功能缺陷、水肿、细胞的肿胀。由于在细胞内环境和细胞外环境之间缺乏平衡的损伤或多或少通过使用保藏溶液来解决。保藏溶液在组成方面不同，然而，所有目的在于防止细胞水肿、延迟细胞破坏和最大化重构之后的器官功能。保藏溶液的组成比对可以在GuibertetalOrganPreservation:CurrentConceptsandNewStrategiesfortheNextDecadeTransfusMedHemother2011；38:125-142中找到。威斯康星大学溶液(TheUniversityofWisconsinsolution，UW)和组氨酸-色氨酸-酮戊二酸(Histidine-Tryptophane-Ketoglutaratesolution,HTK或康斯特(Custodiol)溶液)是在胰腺、心脏、肾脏和肺的具有可比效果的保藏中最广泛使用的保藏溶液。二者都已被证明在肝脏和肾脏保藏中是可比较的，在心脏外科手术中也是有效的。HTK保藏与伴有超过8小时冷局部缺血的移植物损失的增加的风险相关联(StewartZA,CameronAM,SingerAL,MontgomeryRA,SegevDL:Histidine-Tryptophan-Ketoglutarate(HTK)isassociatedwithreducedgraftsurvivalindeceaseddonorlivers,especiallythosedonatedaftercardiacdeath.AmJTransplant2009；9:286-293.)。为了延长器官的活性，氧气和能量需求要保持在最小。低温保存是当前保持活性的主要手段。然而由于例如氧化应激和炎症，冷却本身对组织具有不利影响。冷缺血(或冷保存)时间是移植物功能延迟恢复和主要器官功能障碍的独立风险因素(ErkasapS,AtesE.L-Arginine-enrichedpreservationsolutiondecreasesischaemia/reperfusioninjuryincaninekidneysafterlongtermcoldstorage.NephrologyDialysisTransplant2000；15:1224-7)。Castaneda等人已经证明与活体相关移植相比，人类尸体肾脏移植显著具有更多的凋亡细胞。凋亡的程度与冷缺血的持续时间显著相关(CastanedaMP,Swiatecka-UrbanA,MitsnefesMMetal.Activationofmitochondrialapoptoticpathwaysinhumanrenalallograftsafterischemiareperfusioninjury.Transplantation2003；76:50-54)。Jani等人在猪模型中证明，在DCD肾脏中，热局部缺血优先地活化半胱天冬酶(caspase)-1，而冷局部缺血活化半胱天冬酶-3(JaniA,ZimmermanM,MartinJ,LuL,TurkmenK,RavichandranK,PacicA,LjubanovicD,EdelsteinCL.Perfusionstoragereducesapoptosisinaporcinekidneymodelofdonationaftercardiacdeath.Transplantation.2011；91:169-175)。几位作者已经展示了来自扩展指标供体和无心跳供体的器官特别容易受到低温保藏期间的损伤的影响，并且可能受益于保藏的替代方法(Stubenitskyetal.KidneypreservationinthenextmilleniumTransplInt(1999)12:83-91)。一些人建议改用常温保藏，以不仅防止额外的冷保存损伤，还维持细胞修复机制。提出了热激蛋白(heatshockproteins)在防止缺血结果方面起到关键(Moersetal.Non-heartbeatingorgandonation:overviewandfutureperspectivesTransplantInternationaldoi:10.1111/j.1432-2277.2007.00455.x)ESRD的主要肾脏替换治疗选择是肾移植(KTx)；这与改善的存活率和生存质量有关联。在包括近200万肾功能衰竭的参与者的最近的110项研究回顾中，与长期透析相比，KTx与降低死亡和心血管事件的风险以及更好的生存质量相关。虽然肾脏移植的数量在过去十年没有变化，但是利用运行的肾脏移植生活的患者的总数持续增长(USRenalDataSystemAnnualReport2015)。对于活体供体，一年移植存活率是97％，而对于死亡供体移植物接受者，一年移植物存活率是92％。活体供体移植具有优越的结果，因为这些供体通常是更年轻和更健康的。冷缺血时间可能显著地降低，也是因为这些Txs可以预先规划。通过执行预先占有Tx，当接受者处于最佳的医学条件和社会条件下时进行移植，能够进一步改善移植物存活率。在活体供体Tx的明显优势之外，还应始终考虑健康人可能造成的伤害。在美国大约三分之一的肾脏移植物来自活体供体，而这一数量在匈牙利仅约12％。匈牙利于2012年加入欧洲移植基金会(EurotransplantFoundation)。这是一个8个国家的网络，旨在调整和改进用于Tx的供体器官的安置和分配。在过去数十年，虽然由于外科手术技术和免疫抑制的进展，KTx的短期效果已经实质地改善了，但长期效果很大程度上保持不变。影响长期效果的因素可能是同种抗原依赖性(alloantigen-dependent)(例如，HLA匹配、HLA免疫，等)或同种抗原独立性(例如，供体类型以及供体和接受者两者的年龄)、疾病复发、并发症或透析时间。在同种抗原独立因素之中，缺血/再灌注损伤(ischemia/reperfusioninjury,IRI)是主要的并发症，其对KTx之后的长期存活率具有特定的影响。IRI是不可避免的，保存时间和冷缺血时间与移植物功能延迟恢复相关。治疗：虽然有效的免疫抑制本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.sigma 1受体(S1R)激动剂化合物的体外用途，所述sigma 1受体(S1R)激动剂化合物用于在保藏溶液中保存的可移植的整体或部分器官、或者组织的保存期间降低、延迟或防止细胞损伤，其中，所述S1R激动剂化合物被包含在所述保藏溶液中。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.11.24 HU P16006391.sigma1受体(S1R)激动剂化合物的体外用途，所述sigma1受体(S1R)激动剂化合物用于在保藏溶液中保存的可移植的整体或部分器官、或者组织的保存期间降低、延迟或防止细胞损伤，其中，所述S1R激动剂化合物被包含在所述保藏溶液中。2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述器官或组织被保存在0℃到10℃的温度下。3.根据权利要求1或2所述的用途，其中，与在相同条件下和在具有相同组成但不包含S1R激动剂化合物的保藏溶液中保存的所述整体或部分器官、或者所述组织的预测的最大保藏时间分别相比，所述器官或组织的最大保藏时间提高至少15％。4.根据权利要求3所述的用途，其中，所述最大保藏时间提高至少50％，优选100％。5.根据前述权利要求的任一项所述的用途，其中，与在相同的条件下和在不包含所述S1R激动剂化合物的相同保藏溶液中保存的所述整体或部分器官、或者所述组织的预测的结构损伤和/或功能分别相比，所述器官或组织的结构损伤和/或功能损伤被改善，其中，所述器官或组织的结构损伤和/或功能损伤与由体外保存引起的细胞损伤相关联。6.根据前述权利要求的任一项所述的用途，其中，所述细胞损伤与改变的器官特异性生物标记物水平相关联，或与选自功能缺陷和结构损伤的所述器官或组织的情况相关联。7.根据前述权利要求的任一项所述的用途，其中，所述细胞损伤由体外保存引起，且由选自以下改变的一种或多种标记物水平表明：伴侣蛋白、血管活性剂、凋亡途径标记物、坏死途径标记物、炎症标记物、免疫系统活化标记物、内质网应激标记物、氧化应激标记物、血管生成标记物、重塑标记物、再生标记物。8.根据前述权利要求的任一项所述的用途，其中，在保存期间降低、延迟或防止细胞损伤包括降低的凋亡细胞数量、降低的BAX表达水平、降低的裂解半胱天冬酶水平、提高的Bcl-2表达水平、降低的IL-6表达水平、降低的IL-1α表达水平、降低的TNFα表达水平、降低的IFN-表达水平、以及降低的CD45+淋巴细胞数量的任意一项或多项。9.根据权利要求8所述的用途，其中，选自凋亡细胞数量、IL-6表达水平、IL-1α表达水平的一种或多种标记物水平降低。10.根据前述权利要求的任一项所述的用途，其中，所述器官选自心脏，肺，包括肝脏、胰腺、肠、肾脏的腹部器官；骨髓。11.根据权利要求10所述的用途，其中，所述器官是肾脏、或所述组织是肾脏组织，和/或所述器官是肝脏、或所述组织是肝脏组织。12.根据权利要求11所述的用途，其中，所述器官是肾脏，或所述组织是肾脏组织，功能损伤被降低、延迟或防止，正如血清肌酸酐水平降低、血尿素氮水平降低、血液KIM1水平降低、血液MCP-1水平降低、血液NGAL水平降低、以及肾小球滤过率提高的任一项所表明的。13.根据权利要求12所述的用途，其中，进一步的细胞损伤被降低、延迟或防止，正如管腔面积扩张的降低所表明的。14.根据权利要求11所述的用途，其中，所述器官是肝脏，或所述组织是肝脏组织，并且功能损伤被降低、延迟或防止，正如血清丙氨酸转氨酶水平降低、血清天冬氨酸转氨酶水平降低、血清gamma-GT水平降低以及血清乳酸脱氢酶水平降低的任一项所表明的。15.根据前述权利要求的任一项所述的用途，其中，所述S1R激动剂化合物具有以下的式I'：其中Q1是H、卤素、拟卤素、可选地用1个、2个、3个或4个卤素取代的C(1-4)烷基、C(1-3)烷氧基、C(6-10)芳基，可选地用1个、2个、3个或4个卤素取代，Q2是H、卤素、拟卤素或C(1-3)烷氧基，X是O、CH2、亚乙基或羰基(CO)、酰胺，或者不存在，或X具有式其中R6选自由羟基、取代的或未取代的C(1-6)烷基、优选C(1-3)烷基、和C(1-6)烷氧基、优选C(1-3)烷氧基，C(1-2)烷氧基C(1-6)烷基或C(1-6)烷氧基烷基、优选C(1-4)烷氧基烷基，C(5-10)芳基、优选C(5-6)芳基构成的组，或X具有式其中W是-CH-或羰基(-CO-)，或者W不存在，和R6和R6'是独立取代的或未取代的C(1-6)烷基、优选C(1-3)烷基，C(1-6)烷氧基、优选C(1-3)烷氧基，C(1-6)烷氧基烷基、优选C(1-4)烷氧基烷基，C(1-6)烷氧基羰基、优选C(1-4)烷氧基羰基，或者R6和R6'的至少一个，优选R6'是C(5-10)芳基、优选C(5-6)芳基，或者R6和R6'一起形成C(4-7)环烷基，优选环戊基或环己基或X具有式其中R6选自取代的或未取代的C(1-6)烷基、优选C(1-3)烷基，C(1-6)烷氧基、优选C(1-3)烷氧基，C(1-6)烷氧基C(1-6)烷基或C(1-2)烷氧基C(1-6)烷基或C(1-6)烷氧基烷基，或C(5-10)芳基、优选C(5-6)芳基，Y是CH、N，或O、-O-CH2-CH2-O-，或不存在其中如果Y是O，则R4不存在，如果Y是N，则R4是H，或C(1-3)烷基或C(1-3)烯基、优选乙基或丙烯基，或者R4和R1与Y、N以及它们之间的碳原子一起形成C(5-7)杂环，如果Y是CH，则R4选自H、取代的或未取代的C(1-4)烷基、C(1-4)烷氧基和C(5-10)芳基，或者R4和R1与Y、N和它们之间的碳原子一起形成C(5-7)杂环，R3选自H，取代的或未取代的C(1-6)烷基、优选C(1-4)烷基，C(1-6)烷氧基、优选C(1-4)烷氧基，C(1-2)烷氧基C(1-6)烷基或C(1-6)烷氧基烷基，C(5-10)芳基，或者R3和R6与它们附接的-X-Y-C2烷基部分一起可形成饱和的或部分不饱和的6到8元环烷基、或包含0到3个杂原子的6到8元杂环烷基，或者R3和R6与它们附接的-X-Y-C2烷基部分一起可以形成取代的或未取代的C(7-14)多环芳基、或C(7-14)多环杂芳基、或C(7-14)环烷基芳基，或者R3和R4与它们附接的-X-Y-C2烷基部分一起可以形成饱和的或部分不饱和的6到8元环烷基、或包含0到3个杂原子的6到8元杂环烷基、或烷基芳基，优选包含取代的或未取代的苯基，R5是C(1-3)烷基或C(1-3)烷氧基或者R5和R6与它们附接的碳原子一起形成3、4、5或6元饱和的或不饱和的、优选饱和的环，所述环可选地包含杂原子、优选O，其中所述环优选是呋喃基、二氢呋喃基或四氢呋喃基，其中优选Y不存在，R1和R2独立地是H或C(1-6)烷基，优选甲基或乙基，或者R1和R2形成5或6元饱和的或不饱和的，优选饱和的环，所述环可选地包含杂原子，优选O、优选是噁嗪或吗啉，或作为选择地为N、优选二嗪或哌嗪环，或者所述环可选地是取代的或未取代的哌啶环、优选是用OH和甲氧基的一个或两个取代的哌啶环，和苯基、优选是对位用卤素取代的苯基，所述取代基优选处在所述哌啶环的对位，或者R1是C(2-4)亚烷基、优选C(2-3)亚烷基或C(3-4)亚烷基，且与Y和N以及Y和N之间的碳原子一起形成杂环、优选哌嗪，并且R2是C(1-6)烷基、优选C(1-4)烷基，C(5-10)芳基、优选C(5-6)芳基或C(7-10)芳烷基，或者R2是C(2-4)亚烷基、优选(C2-3)亚烷基或C(3-4)亚烷基，并且与N一起形成杂环，优选四氢-四唑，或其药学可接受盐。16.根据权利要求15所述的用途，其中Q1是H、卤素、拟卤素、可选地用1个、2个、3个或4个卤素取代的C(1-4)烷基、C(1-3)烷氧基、C(6-10)芳基，可选地用1个、2个、3个或4个卤素取代，Q2是H、卤素、拟卤素或C(1-3)烷氧基，X是O...

【专利技术属性】
技术研发人员：安德里亚·菲克特，亚当·凡耐，亚当·霍斯祖，
申请(专利权)人：西格玛研究有限责任公司，
类型：发明
国别省市：匈牙利,HU