不透过血脑屏障的聚乙二醇复合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种不透过血脑屏障的聚乙二醇复合物，该复合物按重量份计包括：D‑蛋氨酸6～8份、聚乙二醇12～20份、环糊精4～6份、甲壳素0.8～1份、亚硫酸氢钠1～2份、食子酸丙酯0.8～1.2份，该复合物的制备方法是先将聚乙二醇和甲壳素溶于醋酸溶液，形成第一混合液，并用环糊精包裹D‑蛋氨酸制得粉状物，然后将粉状物加入第一混合液中制得复合物。本发明专利技术制备的聚乙二醇复合物能有效缓解替莫唑胺(TMZ)对正常组织的损害，从而维护人体的健康。

Polyethylene glycol complexes that do not penetrate the blood-brain barrier and their preparation methods

【技术实现步骤摘要】
不透过血脑屏障的聚乙二醇复合物及其制备方法
本专利技术涉及医药
更具体地说，本专利技术涉及一种不透过血脑屏障的聚乙二醇复合物及其制备方法。
技术介绍
全球每年新发现癌症病例1400多万，作为对抗癌症重要武器之一，化疗药物具有细胞毒性在治疗过程中产生一些严重的副作用，不仅影响到肿瘤的治疗效果，还严重影响患者的生活质量，加重了患者和社会的经济负担。胶质母细胞瘤(GBM)是，成人中最常见的恶性原发性肿瘤，5年的生存率不到6％，主要原因是大多数抗癌药物很难透过血脑屏障进入肿瘤组织中。目前，脑部肿瘤的治疗仍然是一项挑战。FDA批准替莫唑胺(TMZ)用于胶质母细胞瘤一线治疗，但是胶质母细胞瘤治疗的主要障碍是TMZ会产生严重的副作用，因此在临床上限制剂量使用。目前，市场上针对TMZ的副作用还没有很好的治疗措施。而具体涉及亲水性、表面带负电荷的纳米载体很难透过血脑屏障，但是可以进入其他组织。聚乙二醇无毒、无刺激性，味微苦，具有良好的水溶性，并与许多有机物组份有良好的相溶性，可包埋药物。聚乙二醇可以通过自身的立体结构的稳定性来避免包埋在其内的药物微粒聚集，从而提高药物储藏和应用时的稳定性。聚乙二醇可形成分子量定向排列而成的直径几纳米至几微米的超细粒子，并将药物包埋在其疏水结构中，从而成为携带药物的载体。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是解决至少上述问题，并提供至少后面将说明的优点。本专利技术的一个目的是提供一种不透过血脑屏障的聚乙二醇复合物，该复合物按重量份计包括：D-蛋氨酸6～8份、聚乙二醇12～20份、环糊精4～6份、甲壳素0.8～1份、亚硫酸氢钠1～2份、食子酸丙酯0.8～1.2份，该复合物的制备方法是先将聚乙二醇和甲壳素溶于醋酸溶液，形成第一混合液，并用环糊精包裹D-蛋氨酸制得粉状物，然后将粉状物加入第一混合液中制得复合物。本专利技术制备的聚乙二醇复合物能有效缓解替莫唑胺(TMZ)对正常组织的损害，从而维护人体的健康。为了实现根据本专利技术的目的和其它优点，提供了一种不透过血脑屏障的聚乙二醇复合物，按重量份计包括：D-蛋氨酸6～8份、聚乙二醇12～20份、环糊精4～6份、甲壳素0.8～1份、亚硫酸氢钠1～2份、食子酸丙酯0.8～1.2份。本专利技术还提供了一种不透过血脑屏障的聚乙二醇复合物的制备方法，包括以下步骤：S1、将12～20重量份的聚乙二醇溶于60～100重量份的质量分数为2％的醋酸溶液中，再置于温度30～40℃和超声波30～40kHz下处理20～30min，得第一混合液；S2、将4～6重量份的环糊精溶于40～60重量份的水中，然后置于40℃下水浴加热15～20min，再加入6～8重量份的D-蛋氨酸和2～3重量份的氯化钠后搅拌均匀，得第二混合液，将第二混合液升温至70℃后保温12～18min，再置于30～40℃下以40～60r/min的速率搅拌6～10h，然后移入透析袋中，再置于水中透析2～6h，得浓缩液，向浓缩液中加入1～2重量份的亚硫酸氢钠、0.8～1.2重量份的没食子酸丙酯后减压干燥，再置于-4℃下放置4～6h，得粉状物；S3、向第一混合物中滴加质量分数为10％的氢氧化钠溶液以调节第一混合液的pH为5.8～6.4，然后加入粉状物并混合均匀，得第三混合液，将第三混合液置于70℃下水浴加热35～50min，再置于20～30℃下保温40～60min，得第四混合液，将第四混合液移入透析袋中，再加入4～6重量份的甲壳素，然后置于水中透析6～8h，然后过200nm的核孔膜，得滤液，将滤液干燥，得复合物。优选的是，所述的不透过血脑屏障的聚乙二醇复合物的制备方法，步骤S3中第三混合液在置于70℃下水浴加热35～50min，再置于20～30℃下保温40～60min时，需要向第三混合液中以5～10m/s的速率通入N2。优选的是，所述的不透过血脑屏障的聚乙二醇复合物的制备方法，步骤S2中浓缩液中加入1～2重量份的亚硫酸氢钠、0.8～1.2重量份的没食子酸丙酯时，还加入了1～2重量份的甘露醇。优选的是，所述的不透过血脑屏障的聚乙二醇复合物的制备方法，步骤S2中在加入4～6重量份的环糊精溶于40～60重量份的水中时，还加入了4～6重量份的透明质酸和10～20重量份的质量分数为30％的甲酰胺溶液。优选的是，所述的不透过血脑屏障的聚乙二醇复合物的制备方法，步骤S3中滤液在干燥中还需用pH为5.5、浓度为0.5mol/L乙酸-乙酸钠缓冲液洗涤。本专利技术至少包括以下有益效果：1、本专利技术将环糊精包裹D-蛋氨酸后与聚乙二醇作用形成聚乙二醇复合物，从而将D-蛋氨酸包埋在聚乙二醇中，通过聚乙二醇与细胞的相容性将D-蛋氨酸运入细胞内。聚乙二醇具有亲水性、表面带负电荷，制备的聚乙二醇复合物为粒径大于100nm有机高分子纳米材料，故聚乙二醇复合物很难透过血脑屏障，从而聚乙二醇复合物中包埋的D-蛋氨酸不会进入血脑屏障与化疗药物作用，不会影响脑部肿瘤的治疗效果，而会与血脑屏障外的正常组织中的化疗药物作用，以减轻化疗药物对正常组织的损伤，维护人体的健康。2、本专利技术中加入甲壳素，甲壳素的糖苷键是半缩醛结构，这种半缩醛结构对酸是不稳定的，故甲壳素在酸性环境中会发生水解，甲壳素分子的主链不断降解，粘度越来越低，分子量逐渐减小，最后被水解成寡糖和单糖，故经甲壳素可延长聚乙二醇复合物在人体中的滞留，并改善聚乙二醇复合物对膜的渗透，从而促进吸收。甲壳素还可提高聚乙二醇的稳定性、包封率和抗氧化活性。3、本专利技术中利用环糊精先包裹D-蛋氨酸，从而增加了难溶性的药物的溶解度，提高药物的生物利用度，也可以掩盖药物的不良气味，降低药物的刺激性，并促进药物的经皮和粘膜吸收，提高药物的利用率。本专利技术的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现，部分还将通过对本专利技术的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。附图说明图1为本专利技术在一个实施例中聚乙二醇复合物在脑、股骨、肝脏和肾脏中分布情况图；图2为本专利技术在另一个实施例中的聚乙二醇复合物对小鼠中性颗粒细胞的影响图；图3为本专利技术在另一个实施例中的聚乙二醇复合物对小鼠丙氨酸氨基转移酶酶活的影响图；图4为本专利技术在另一个实施例中的小鼠的脑部图片。具体实施方式下面结合实施例和附图对本专利技术做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。需要说明的是，下述实施方案中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得；在本专利技术的描述中，术语“横向”、“纵向”、“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“顶”、“底”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本专利技术和简化描述，并不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本专利技术的限制。实施例1：本专利技术提供一种不透过血脑屏障的聚乙二醇复合物，按重量份计包括：D-蛋氨酸6份、聚乙二醇12份、环糊精4份、甲壳素0.8份、亚硫酸氢钠1份、食子酸丙酯0.8份；还提供一种不透过血脑屏障的聚乙二醇复合物的制备方法，包括以下步骤：S1、将12重量份的聚乙二醇溶于60重量份的质量分数为2％的醋酸溶液中，再置于温度30℃和超声波30kHz下处理20min，得第本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.不透过血脑屏障的聚乙二醇复合物，其特征在于，按重量份计包括：D‑蛋氨酸6～8份、聚乙二醇12～20份、环糊精4～6份、甲壳素0.8～1份、亚硫酸氢钠1～2份、食子酸丙酯0.8～1.2份。

【技术特征摘要】
1.不透过血脑屏障的聚乙二醇复合物，其特征在于，按重量份计包括：D-蛋氨酸6～8份、聚乙二醇12～20份、环糊精4～6份、甲壳素0.8～1份、亚硫酸氢钠1～2份、食子酸丙酯0.8～1.2份。2.不透过血脑屏障的聚乙二醇复合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、将12～20重量份的聚乙二醇溶于60～100重量份的质量分数为2％的醋酸溶液中，再置于温度30～40℃和超声波30～40kHz下处理20～30min，得第一混合液；S2、将4～6重量份的环糊精溶于40～60重量份的水中，然后置于40℃下水浴加热15～20min，再加入6～8重量份的D-蛋氨酸和2～3重量份的氯化钠后搅拌均匀，得第二混合液，将第二混合液升温至70℃后保温12～18min，再置于30～40℃下以40～60r/min的速率搅拌6～10h，然后移入透析袋中，再置于水中透析2～6h，得浓缩液，向浓缩液中加入1～2重量份的亚硫酸氢钠、0.8～1.2重量份的没食子酸丙酯后减压干燥，再置于-4℃下放置4～6h，得粉状物；S3、向第一混合物中滴加质量分数为10％的氢氧化钠溶液以调节第一混合液的pH为5.8～6.4，然后加入粉状物并混合均匀，得第三混合液，将第三混合...

【专利技术属性】
技术研发人员：邢瑞，王明勇，田晶晶，
申请(专利权)人：苏州德邻医疗科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32