一种酞嗪酮衍生物及其制备方法和医药用途技术

本发明专利技术提供一种酞嗪酮衍生物及其制备方法和医药用途。以邻醛基苯甲酸为原料，通过与亚磷酸二甲酯反应得到(3‑氧代‑1，3‑二氢异苯并呋喃‑1‑基)膦酸二甲酯，该化合物与3‑氰基‑4‑氟苯甲醛在三乙胺存在的条件下生成(Z，E)‑2‑氟‑5‑[(3‑氧代异苯并呋喃‑1(3H)‑亚基)甲基]苯甲腈，其被水合肼的还原为2‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3，4‑二氢酞嗪‑1‑基)甲基]苯甲酸；以苯甲醛或取代芳甲醛或糠醛为原料，与丙二酸发生Knoevenagel反应，得到本丙烯酸或取代本丙烯酸或呋喃‑2‑丙烯酸，与1‑叔丁氧羰基哌嗪发生酰胺反应，产物在三氟乙酸存在条件下脱去叔丁氧羰基，得到的产物与2‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3，4‑二氢酞嗪‑1‑基)甲基]苯甲酸发生酰胺反应，得到一系列(E)‑4‑{3‑[4‑[(3‑取代芳香基)丙烯酰基]哌嗪‑1‑羰基]‑4‑氟苄基}‑2H‑酞嗪‑1‑酮衍生物。初步药理活性筛选的结果表明，本发明专利技术通式所述化合物均具有一定的体外PARP‑1抑制能力和体外抗肿瘤细胞增殖活性。所述的化合物结构通式如下：

A phthalazinone derivative and its preparation method and medical use

【技术实现步骤摘要】
一种酞嗪酮衍生物及其制备方法和医药用途
本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及一类酞嗪酮衍生物、其制备方法及其作为抗肿瘤药物的用途。
技术介绍
多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(Poly(adenosinediphosphate(ADP)-ribose)polymerases，PARPs)，是一类广泛存在于真核细胞中的核酶超级蛋白家族，PARPs最重要的功能是参与DNA单链损伤的修复，维护DNA的完整性。乳腺癌易感基因(breastcancersusceptibilitygene，BRCA)是维持DNA功能正常的抑癌基因，然而BRCA1/2的有害突变会使细胞缺失同源重组修复功能，极大地增加乳腺癌和(或)卵巢癌以及其他癌症的风险。文献报道，携带BRCA1/2缺陷的细胞对PARP抑制剂或PARP基因敲除具有极高的敏感性。PARP抑制剂对携带BRCA基因突变的肿瘤细胞具有靶向杀伤作用。奥拉帕尼(Olaparib，LynparzaTM；AZD2281)是由阿斯利康(AstraZeneca)全资子公司KuDOS研发的适用于转移性乳腺癌、晚期卵巢癌和其他实体瘤的口服PARP-1、PARP-2抑制剂。本专利技术以奥拉帕尼为先导物，设计、合成一系列新的包含奥拉帕尼药效团结构的(E)-4-{3-[4-[(3-取代芳香基)丙烯酰基]哌嗪-1-羰基]-4-氟苄基}-2H-酞嗪-1-酮衍生物，并测试这些目标化合物对PARP-1的酶抑制活性和抗肿瘤活性。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类结构新颖并具有PARP-1酶抑制活性和抗肿瘤活性的(E)-4-{3-[4-[(3-取代芳香基)丙烯酰基]哌嗪-1-羰基]-4-氟苄基}-2H-酞嗪-1-酮衍生物，所述化合物具有如下结构通式：通式中：Ar选自或R1选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、甲氧基、三氟甲基、硝基；R2选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、甲氧基、三氟甲基、硝基；R3选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、甲氧基、三氟甲基、硝基；R4选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、甲氧基、三氟甲基、硝基；R5选自氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、甲氧基、三氟甲基、硝基。本专利技术的另一个目的在于提供通式所示(E)-4-{3-[4-[(3-取代芳香基)丙烯酰基]哌嗪-1-羰基]-4-氟苄基}-2H-酞嗪-1-酮衍生物的制备方法，具体通过以下步骤实现：(1)化合物I在与亚磷酸二甲酯反应得到化合物II。化合物II与3-氰基-4-氟苯甲醛在碱性条件下反应得到化合物III，化合物III碱性条件与水合肼下进一步反应得到化合物IV。反应式：(2)化合物V与丙二酸反应得VI，化合物VI与草酰氯反应得VII，VII在催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在条件下与叔丁氧羰基哌嗪反应得VIII，VIII与三氟乙酸(TFA)反应得到IX。反应式：其中Ar为或R1、R2、R3、R4、R5的定义与通式相同。(3)化合物IV与IX在2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)和N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)存在条件下反应得到X。反应式：其中Ar为或R1、R2、R3、R4、R5的定义与通式相同。本专利技术的再一目的是提供了一种(E)-4-{3-[4-[(3-取代芳香基)丙烯酰基]哌嗪-1-羰基]-4-氟苄基}-2H-酞嗪-1-酮衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，尤其是在治疗乳腺癌及相关疾病的药物中的用途。本专利技术设计合成了一系列(E)-4-{3-[4-[(3-取代芳香基)丙烯酰基]哌嗪-1-羰基]-4-氟苄基}-2H-酞嗪-1-酮衍生物，以研究这类化合物的构效关系并得到活性更好的候选化合物。初步药理实验结果表明，部分化合物对PARP-1酶具有较好的抑制能力，对人乳腺癌MDA-MB-436细胞表现出了较好的抑制活性，具有良好的抗肿瘤活性，可用于制备抗肿瘤药物。本专利技术化合物的合成所需原料易得，反应条件温和，操作简单，生成成本较低。附图说明无附图。具体实施方式：本专利技术结合实施例做进一步的说明。以下实施例只是说明本专利技术，而并非以任何方式限制本专利技术。实施例1(E)-4-{3-[4-[3-(呋喃-2-基)丙烯酰基]哌嗪-1-羰基]-4-氟苄基}-2H-酞嗪-1-酮(X1)的制备步骤一：2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸(IV)的制备在装有冷凝管的100mL圆底烧瓶中依次加入邻醛基苯甲酸2.00g(0.015mol)，亚磷酸二甲酯4.00g(0.036mol)，油浴升温至100℃，回流反应8h，薄层色谱法(TLC)监测反应至原料点消失。停止反应，静置使其冷却至室温，将反应液倒入20mL冰水中，用二氯甲烷30mL×3萃取，合并有机相。使用旋转蒸发仪蒸除多余溶剂，得无色透明油状物，静置过夜，析出无色固体。将所得固体用乙醇重结晶，即得(3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基)膦酸二甲酯(II)的纯品1.58g，收率43.82％。熔点87.1-88.2℃。在100mL圆底烧瓶中依次加入II4.32g(0.0178mol)，3-氰基-4-氟苯甲醛2.60g(0.0175mol)，加入40mL无水四氢呋喃(THF)使之溶解，冰浴降温至0℃，并保持该温度15min，在30min内滴加三乙胺1.80mL(0.0129mol)，滴加过程中保持体系温度不超过15℃。滴加完毕，撤冰浴，使体系缓慢升温至室温，磁力搅拌反应18h。TLC检测反应至原料点消失。使用旋转蒸发仪减压蒸除过量溶剂，加入20mL水搅拌成悬浆，抽滤，水洗多次，烘干得白色固体III3.63g，收率78.51％。向带有回流冷凝管的100mL圆底烧瓶中依次加入III2.10g(0.008mol)，加入20mL水，搅拌使其成为混悬液，加入4.00mL氢氧化钠(1.40g，0.035mol)水溶液，油浴加热升温至90℃，反应1h。自然冷却至70℃，滴加5.40mL(0.094mol)水合肼，保持70℃反应18h。反应结束，放置冷却至室温，将反应液倒入20mL冰水中，使用稀盐酸调节pH至4左右，析出大量固体，抽滤，先水洗后乙酸乙酯冲洗多次，烘干，得粉红色固体粉末IV2.21g，产率93.69％。本实例中所制备2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸(IV)的理化及结构特征为：熔点208.4-210.1℃。1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)，δ13.05(d，J＝8.4Hz，1H)，12.56(s，1H)，8.26-8.20(m，1H)，7.94(d，J＝8.0Hz，1H)，7.91-7.84(m，1H)，7.83-7.75(m，2H)，7.58-7.50(m，1H)，7.20(dd，J＝10.6，8.6Hz，1H)，4.32(s，2H)。13C-NMR(151MHz，DMSO-d6)δ165.40，161.16，159.78，159.46，145.33，135.35，135.29，134.80，134.72，133.97，132.27，132.01，129.48，128.28，126.49，125.87，119.62，119.51，117.50，117.35，36.71.步骤二：呋喃-2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种酞嗪酮衍生物具有如下结构通式：

【技术特征摘要】
1.一种酞嗪酮衍生物具有如下结构通式：其中Ar为R1、R2、R3、R3、R4、R5可为氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、甲氧基、三氟甲基、硝基。2.根据权利要求1所述特征，优选化合物为：(E)-4-{3-[4-[3-(呋喃-2-基)丙烯酰基]哌嗪-1-羰基]-4-氟苄基}-2H-酞嗪-1-酮；(E)-4-{3-[4-(3-苯丙烯酰基)哌嗪-1-羰基]-4-氟苄基}-2H-酞嗪-1-酮；(E)-4-{3-[4-[3-(3，4-二甲氧苯基)丙烯酰基]哌嗪-1-羰基]-4-氟苄基}-2H-酞嗪-1-酮；(E)-4-{3-[4-[3-(2-硝基苯基)丙烯酰基]哌嗪-1-羰基]-4-氟苄基}-2H-酞嗪-1-酮；(E)-4-{3-[4-[3-(4-硝基苯基)丙烯酰基]哌嗪-1-羰基]-4-氟苄基}-2H-酞嗪-1-酮；(E)-4-{3-[4-[3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰基]哌嗪-1-羰基]-4-氟苄基}-2H-酞嗪-1-酮；(E)-4-{3-[4-[3-(4-甲基苯基)丙烯酰基]哌嗪-1-羰基]-4-氟苄基}-2H-酞嗪-1-酮；(E)-4-{3-[4-[3-(4-溴苯基)丙烯酰基]哌嗪-1-羰基]-4-氟苄基}-2H-酞嗪-1-酮；(E)-4-{3-[4-[3-(2-甲氧基苯基)丙烯酰基]哌嗪-1-羰基]-4-氟苄基}-2H-酞嗪-1-酮；(E)-4-{3-[4-[3-(3-氟苯基)丙烯酰基]哌嗪-1-羰基]-4-氟苄基}-2H-酞嗪-1-酮；(E)-4-{3-[4-[3-(4-三氟甲基苯基)丙烯酰基]哌嗪-1-羰基]-4-氟苄基}-2H-酞嗪-1-酮...

【专利技术属性】
技术研发人员：闵真立，董伟，胡霞敏，
申请(专利权)人：武汉科技大学，
类型：发明
国别省市：湖北,42